Zmiana drogi podania tokilizumabu w RZS: kiedy jest bezpieczna?

Czy zmiana drogi podania tokilizumabu jest bezpieczna dla pacjentów z RZS?

Tokilizumab (TCZ) – humanizowane przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko receptorowi interleukiny-6 (IL-6R) – od lat stanowi jedną z opcji terapeutycznych w reumatoidalnym zapaleniu stawów (RZS), szczególnie u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na inhibitory TNFα. Początkowo dostępny wyłącznie w postaci dożylnej (IV), TCZ zyskał także formulację podskórną (SC), która upraszcza zarządzanie terapią i zmniejsza obciążenie placówek medycznych. Badania kliniczne SUMMACTA i MUSASHI wykazały porównywalną skuteczność obu dróg podania, co potwierdziły także dane z europejskich rejestrów narodowych. Niemniej jednak rzeczywista praktyka kliniczna, zwłaszcza w czasie pandemii COVID-19, wymusiła masowe przejścia pacjentów z IV-TCZ na SC-TCZ ze względu na niedobory leków dożylnych – co stworzyło unikalną okazję do oceny skuteczności i bezpieczeństwa takiej zmiany w warunkach rzeczywistych.

Jakie pytania postawili sobie autorzy badania?

Autorzy postawili sobie za cel ocenę utrzymania terapii SC-TCZ u pacjentów z RZS, którzy przeszli z IV-TCZ z przyczyn innych niż niewystarczająca kontrola choroby. Głównym punktem końcowym była proporcja pacjentów nadal otrzymujących SC-TCZ w ciągu 12 miesięcy od zmiany (T2). Badacze chcieli również zidentyfikować czynniki kliniczne i demograficzne związane z sukcesem zmiany drogi podania oraz ocenić skuteczność i bezpieczeństwo ewentualnego powrotu do IV-TCZ. W tym celu połączono retrospektywne badanie obserwacyjne przeprowadzone w jednym ośrodku (Ferrara, Włochy) z systematycznym przeglądem literatury (SLR), aby uzyskać szerszy kontekst kliniczny.

Jak przeprowadzono badanie w Ferrarze?

Do badania włączono 30 pacjentów z RZS (80% kobiet, średni wiek 58 lat), leczonych IV-TCZ przez co najmniej 6 miesięcy, którzy przeszli na SC-TCZ między 2015 a 2024 rokiem. Pacjenci byli oceniani w kilku punktach czasowych: T0 (moment zmiany drogi podania), T1 (pierwsza wizyta po zmianie, średnio 4,6 miesiąca później), T2 (ewentualna zmiana z powrotem na IV-TCZ w ciągu 12 miesięcy) oraz T3 (koniec obserwacji, 15 września 2024). Zebrano dane demograficzne, kliniczne (BMI, czas trwania choroby, wcześniejsze leczenie), serologiczne (autoprzeciwciała, CRP, OB, profil lipidowy) oraz instrumentalne (erozje radiologiczne). Skuteczność oceniano za pomocą wskaźnika DAS28-OB oraz jego składowych (liczba obrzękniętych i bolesnych stawów, OB, globalna ocena zdrowia przez pacjenta – GH). Bezpieczeństwo monitorowano przez rejestrację zdarzeń niepożądanych (AE) i ciężkich zdarzeń niepożądanych (SAE).

Systematyczny przegląd literatury przeprowadzono zgodnie z wytycznymi PRISMA 2.0, przeszukując bazy Medline i Embase do 25 marca 2024 roku. Włączono 12 artykułów (5 z Embase, 1 z PubMed, 6 z obu baz), obejmujących łącznie 3626 pacjentów, z czego 1364 przeszło z IV na SC. Oceniano utrzymanie terapii, skuteczność i bezpieczeństwo zmiany drogi podania oraz czynniki predykcyjne sukcesu.

Ilu pacjentów utrzymało terapię podskórną?

Spośród 30 pacjentów, którzy przeszli z IV na SC, 13 (43,3%) utrzymało terapię podskórną w ciągu 12 miesięcy (T2). Pozostałych 17 pacjentów (56,7%) wróciło do drogi dożylnej – z czego 10 (33,3%) zmieniło już przy pierwszej wizycie kontrolnej (T1), a kolejnych 7 w późniejszym okresie (średnio po 0,7 miesiąca, IQR 0,5–1,8). Do końca okresu obserwacji (T3) jedynie 7 z 27 pacjentów (25,9%; 3 utracono z obserwacji, 2 zmarło) nadal otrzymywało SC-TCZ. Średni czas utrzymania SC-TCZ wynosił 0,4 roku (IQR 0,3–2,8), ale w grupie utrzymującej terapię (GoS) – 4,5 roku (IQR 1,9–4,9), podczas gdy w grupie wracającej na IV (BI) – jedynie 3,7 miesiąca (IQR 3,0–4,0).

Analiza przyczyn zmiany drogi podania wykazała istotną różnicę między grupami: w grupie GoS dominowała osobista preferencja pacjenta (9/13, 69,2%), natomiast w grupie BI – brak dostępności IV-TCZ podczas pandemii COVID-19 (16/17, 94,1%; p<0,001). To sugeruje, że wymuszony charakter zmiany drogi podania może negatywnie wpływać na utrzymanie terapii – prawdopodobnie poprzez efekt nocebo lub brak pełnej akceptacji pacjenta.

Które czynniki zwiększają ryzyko powrotu do drogi dożylnej?

Analiza regresji logistycznej wykazała dwa istotne czynniki związane z powrotem do IV-TCZ. Po pierwsze, wspólna decyzja lekarza i pacjenta o zmianie drogi podania dramatycznie zmniejszała ryzyko powrotu do IV (OR 0,03; 95% CI 0,00–0,21; p=0,003). Po drugie, wyższy bazowy wynik globalnej oceny zdrowia (GH) przez pacjenta zwiększał to ryzyko (OR 1,05; 95% CI 1,01–1,10; p=0,034) – co oznacza, że za każdy punkt wzrostu GH ryzyko switch-back rosło o 5%. Inne czynniki – takie jak BMI, terapia skojarzona z metotreksatem (MTX) czy glikokortykosteroidami (GKS), obecność autoprzeciwciał, erozje radiologiczne czy wcześniejsze leczenie biologiczne – nie wykazały istotnego związku z potrzebą powrotu do IV.

Wynik ten podkreśla rolę subiektywnych parametrów zgłaszanych przez pacjenta w decyzjach terapeutycznych. GH, jako składowa DAS28, może być podatny na wpływ czynników pozastawowych (np. fibromialgia, depresja, lęk), co może prowadzić do nadmiernej oceny aktywności choroby i niepotrzebnych zmian terapeutycznych.

Czy zmiana drogi podania wpływa na kontrolę aktywności choroby?

Na początku badania (T0) 24 z 30 pacjentów (80%) było w remisji lub miało niską aktywność choroby (LDA) według DAS28. Średni DAS28 wynosił 2,0 (SD 1,3) i pozostał stabilny przy pierwszej wizycie kontrolnej (T1): 2,1 (SD 1,3). Jednak analiza poszczególnych grup ujawniła istotne różnice: w grupie GoS DAS28 spadł z 1,6 (SD 1,4) do 1,3 (SD 0,9), podczas gdy w grupie BI wzrósł z 2,3 (SD 1,1) do 2,8 (SD 1,1). Różnica między grupami w T1 była statystycznie istotna (p<0,001).

Analiza składowych DAS28 wykazała, że wzrost aktywności choroby w grupie BI był napędzany głównie przez parametry zależne od pacjenta: GH (GoS: 23,8 vs BI: 55,9; p=0,01) oraz liczbę bolesnych stawów (TJC; GoS: mediana 0,0 vs BI: mediana 2,0; p=0,01). Parametry obiektywne – liczba obrzękniętych stawów (SJC) i OB – nie różniły się istotnie między grupami. To potwierdza, że wzrost DAS28 w grupie BI wynikał raczej z subiektywnego odczucia pacjenta niż z obiektywnego pogorszenia zapalenia stawów.

Do końca obserwacji (T3) DAS28 w obu grupach powrócił do wartości odpowiadających remisji (GoS: 2,0; BI: 2,2), co sugeruje, że powrót do IV-TCZ u pacjentów niezadowolonych ze zmiany pozwolił odzyskać kontrolę choroby.

Czy zmiana drogi podania zwiększa ryzyko zdarzeń niepożądanych?

Ogólna częstość zdarzeń niepożądanych (AE) w całej grupie była niska: 28,8/100 pacjentolat (PY). W grupie GoS, ocenianej między T1 a T3, częstość AE wynosiła 10,3/100 PY, z czego 2,6/100 PY stanowiły infekcje. W grupie BI, ocenianej między T2 a T3 (po powrocie do IV-TCZ), częstość AE była wyższa: 42,9/100 PY, w tym 27,3/100 PY infekcji. Różnica ta może wynikać z ściślejszego monitorowania pacjentów otrzymujących IV-TCZ (comiesięczne wizyty ambulatoryjne) w porównaniu z pacjentami na SC-TCZ (wizyty co 6 miesięcy), co prowadzi do większej wykrywalności zdarzeń niepożądanych. Nie odnotowano żadnych ciężkich zdarzeń niepożądanych (SAE) związanych z TCZ.

Systematyczny przegląd literatury potwierdził te obserwacje: częstość AE u pacjentów przełączonych z IV na SC wahała się od 1,7% do 59,4%, przy czym w większości przypadków była równa lub niższa niż w grupach kontrolnych. Jedynym wyjątkiem były reakcje w miejscu wstrzyknięcia (ISR), które występowały częściej przy SC-TCZ, ale prowadziły do przerwania leczenia tylko w pojedynczych przypadkach. W badaniu z Ferrary ISR odnotowano u jednego pacjenta. Częstość SAE w badaniach włączonych do SLR wahała się od 4,1% do 5,3% i nie różniła się istotnie między grupami IV i SC.

Czy powrót do drogi dożylnej przywraca kontrolę choroby?

Spośród 17 pacjentów, którzy wrócili do IV-TCZ, 8 (47,1%) miało umiarkowaną aktywność choroby (MDA) w T1, a 9 (52,9%) zachowało LDA/remisję. Wśród pacjentów z MDA w T1, 6 z 8 (75%) osiągnęło LDA przy końcu obserwacji (T3), nadal otrzymując IV-TCZ. Dwóch pacjentów przełączono na inne leki biologiczne/celowane syntetyczne (b/tsDMARD), ale zmiany te nastąpiły około 1,6 roku po powrocie do IV-TCZ. Jeden pacjent z tej grupy został utracony z obserwacji.

Wśród 9 pacjentów, którzy już w T1 byli w LDA/remisji, wszyscy utrzymali kontrolę choroby w T3, z wyjątkiem jednego, który przeszedł na baricitinib po 2,1 roku, oraz jednego, który przełączył się na sarilumab po 3,7 roku od T2. Wyniki te sugerują, że powrót do IV-TCZ jest skuteczną strategią ratunkową dla pacjentów niezadowolonych z SC-TCZ lub doświadczających pogorszenia aktywności choroby.

Co wynika z systematycznego przeglądu literatury?

Systematyczny przegląd obejmował 12 badań z łączną liczbą 3626 pacjentów (1364 przełączonych z IV na SC). Utrzymanie SC-TCZ oceniano w 9 z 12 badań, po średnio 10,1 miesiąca (SD 5,3), i wahało się od 30,0% do 100,0% (średnio 78,7%, SD 21,2%). Najwyższe wskaźniki utrzymania (≥93,7%) odnotowano w badaniach przeprowadzonych przed 2015 rokiem oraz w jednym badaniu z 2021 roku, podczas gdy najniższe (≤72,1%) – w retrospektywnych badaniach obserwacyjnych z lat 2022–2023, z których większość dotyczyła zmian wymuszonych przez pandemię COVID-19.

Skuteczność zmiany drogi podania była oceniana na podstawie różnych definicji: utrzymanie remisji/LDA, odpowiedź DAS28 lub CDAI, występowanie zaostrzeń choroby. W 2 z 4 badań proporcja skutecznie leczonych pacjentów spadła w grupie przełączanej (z 82,5% do 79,4% i z 81,9% do 73,3%), podczas gdy w grupach kontrolnych (SC-do-SC lub IV-do-IV) wzrosła. Trzy badania wykazały, że IV-TCZ został skutecznie przywrócony u ponad 80% pacjentów niezadowolonych z SC-TCZ.

Bezpieczeństwo zmiany drogi podania było porównywalne między grupami IV i SC, z wyjątkiem wyższej częstości ISR w grupie SC (która jednak rzadko prowadziła do przerwania leczenia). Częstość SAE była niska i nie różniła się istotnie między grupami.

Jakie wnioski płyną z tego badania dla praktyki klinicznej?

Zmiana z IV na SC-TCZ jest bezpieczną i skuteczną opcją dla pacjentów z RZS, pod warunkiem że decyzja jest wspólnie podejmowana przez lekarza i pacjenta. Wymuszony charakter zmiany – np. ze względu na niedobory leków podczas pandemii COVID-19 – znacząco obniża wskaźniki utrzymania terapii, prawdopodobnie poprzez efekt nocebo lub brak pełnej akceptacji pacjenta. Klinicyści powinni identyfikować pacjentów z wysokim ryzykiem niepowodzenia zmiany (np. z wysokim bazowym GH) i oferować im szczególne wsparcie oraz edukację.

Dla pacjentów, którzy preferują drogę dożylną lub doświadczają pogorszenia aktywności choroby po zmianie na SC, powrót do IV-TCZ jest skuteczną strategią ratunkową, pozwalającą odzyskać kontrolę choroby w większości przypadków. Ważne jest, aby lekarze rozpoznawali rolę subiektywnych parametrów zgłaszanych przez pacjenta w ocenie aktywności choroby i nie interpretowali ich jako obiektywnego pogorszenia zapalenia stawów, co mogłoby prowadzić do niepotrzebnych zmian terapeutycznych.

Badanie to podkreśla również znaczenie wspólnego podejmowania decyzji (shared decision-making) w reumatologii. Pacjenci powinni być informowani o zaletach i wadach obu dróg podania (wygoda samoaplikacji SC vs. ścisłe monitorowanie przy IV) oraz mieć możliwość wyrażenia swoich preferencji. Taka strategia nie tylko poprawia przestrzeganie terapii, ale także satysfakcję pacjenta i długoterminowe wyniki leczenia.

Jakie są ograniczenia tego badania?

Badanie ma kilka istotnych ograniczeń. Po pierwsze, mała liczebność próby (n=30) w badaniu obserwacyjnym z Ferrary ogranicza moc statystyczną i możliwość generalizacji wyników. Po drugie, retrospektywny charakter badania nie pozwala na pełną kontrolę przestrzegania terapii przez pacjentów – niska adherencja do SC-TCZ mogła wpływać na wyniki, ale nie była systematycznie monitorowana. Po trzecie, brak grupy kontrolnej (pacjenci kontynuujący IV-TCZ) utrudnia bezpośrednie porównanie skuteczności i bezpieczeństwa obu dróg podania.

Po czwarte, badanie nie obejmowało innych miar złożonych (np. CDAI, SDAI) ani oceny funkcji fizycznej czy satysfakcji pacjenta z kontroli choroby, co mogłoby dostarczyć pełniejszego obrazu wpływu zmiany drogi podania na jakość życia. Po piąte, brak oceny ultrasonograficznej aktywnego zapalenia stawów w przypadku zaostrzeń choroby ogranicza możliwość obiektywnego rozróżnienia między rzeczywistym pogorszeniem a zwiększonym zgłaszaniem objawów przez pacjenta.

W odniesieniu do systematycznego przeglądu literatury, głównym ograniczeniem jest niejednorodność włączonych badań pod względem projektu (głównie obserwacyjne, retrospektywne), miar skuteczności i czasów obserwacji, co uniemożliwiło przeprowadzenie metaanalizy. Ponadto w wielu badaniach zmiana drogi podania nie była głównym celem, co mogło wpływać na jakość i kompletność raportowanych danych.

Co to oznacza dla lekarzy leczących pacjentów z RZS?

Zmiana z IV na SC-TCZ w RZS jest możliwa i bezpieczna, ale jej sukces zależy przede wszystkim od wspólnej decyzji lekarza i pacjenta. Wymuszone zmiany drogi podania – np. ze względu na niedobory leków – wiążą się z wysokim ryzykiem niepowodzenia i powrotu do drogi dożylnej. Pacjenci z wyższym bazowym wynikiem globalnej oceny zdrowia (GH) mogą wymagać szczególnej uwagi i wsparcia podczas zmiany. W przypadku niezadowolenia pacjenta lub pogorszenia aktywności choroby powrót do IV-TCZ jest skuteczną strategią ratunkową. Kluczowe jest rozpoznanie roli subiektywnych parametrów zgłaszanych przez pacjenta w ocenie aktywności choroby oraz unikanie niepotrzebnych zmian terapeutycznych opartych wyłącznie na tych parametrach.