Tocilizumab w ochronie nerek przed niedokrwieniem: wyniki badania

Czy tocilizumab może chronić nerki przed niedokrwieniem?

Ostra niewydolność nerek (AKI) to nagłe pogorszenie funkcji nerek prowadzące do wzrostu stężenia kreatyniny i mocznika we krwi. Według organizacji KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) problem ten dotyka co piątego dorosłego (21,6%) i co trzeciego dziecka (33,7%) na świecie. W stanach niedokrwiennych – takich jak sepsa, zabiegi kardiochirurgiczne czy transplantacja – dochodzi do niedokrwienia nerek, co wywołuje stres oksydacyjny i dysfunkcję naczyniową, kłębuszkową oraz cewkową.

Kluczową rolę w patogenezie niedokrwiennej AKI odgrywa interleukina-6 (IL-6), która inicjuje kaskadę zapalną, nasilając uszkodzenie tkanek nerkowych. Tocilizumab (TCZ) – humanizowane przeciwciało monoklonalne blokujące receptor IL-6 – początkowo stosowany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i COVID-19, może hamować zarówno odpowiedź immunologiczną, jak i procesy zapalne. Badanie brazylijskich naukowców z University of São Paulo miało na celu ocenę, czy tocilizumab chroni nerki przed uszkodzeniem niedokrwienno-reperfuzyjnym w modelu zwierzęcym.

Jak zaprojektowano eksperyment na szczurach?

Do badania włączono 20 dorosłych samców szczurów Wistar (250-300 g), podzielonych na cztery grupy po 5 osobników: grupa SHAM (kontrolna, laparotomia bez zamknięcia tętnic), grupa TCZ (tylko tocilizumab 4 mg/kg i.p.), grupa I/R (niedokrwienie/reperfuzja przez 30-minutowe zamknięcie obu tętnic nerkowych) oraz grupa TCZ + I/R (tocilizumab podany dzień przed indukcją niedokrwienia).

Procedura eksperymentalna obejmowała znieczulenie morfiną i izofluranem, laparotomię z obustronnym zamknięciem tętnic nerkowych za pomocą zacisków naczyniowych, a następnie reperfuzję. Zwierzęta monitorowano po zabiegu, stosując analgezję tramadolem. W czwartym dniu dokonano oceny funkcji nerek poprzez pomiar klirensu inuliny – złotego standardu oceny filtracji kłębuszkowej – oraz stężenia kreatyniny w surowicy. Równolegle analizowano markery stresu oksydacyjnego: peroksydy moczowe (metoda FOX), peroksydację lipidów (TBARS), azotany moczowe (reakcja Griessa) oraz poziom tioli w tkance nerkowej.

Jakie parametry nerkowe uległy poprawie?

Grupa I/R wykazała typowe cechy ostrej niewydolności nerek: stężenie kreatyniny wzrosło do 2,3 ± 0,6 mg/dL (95% CI: 1,7-2,8), a klirens inuliny spadł drastycznie do 0,24 ± 0,03 mL/min/100 g (95% CI: 0,2-0,3) w porównaniu z grupami kontrolnymi SHAM i TCZ, gdzie kreatynina wynosiła 0,3 mg/dL, a klirens inuliny około 0,8 mL/min/100 g (p<0,05).

W grupie TCZ + I/R obserwowano istotną statystycznie poprawę funkcji nerek: kreatynina obniżyła się do 0,8 ± 0,3 mg/dL (95% CI: 0,5-1,1), a klirens inuliny wzrósł do 0,65 ± 0,05 mL/min/100 g (95% CI: 0,6-0,7) – wartości zbliżone do grup kontrolnych. Oznacza to, że tocilizumab podany profilaktycznie zmniejszył uszkodzenie nerek o około 70% w porównaniu z nieleczoną grupą I/R.

Autorzy podkreślają, że tocilizumab sam w sobie (grupa TCZ) nie wpływał negatywnie na parametry nerkowe – wartości były porównywalne z grupą SHAM, co potwierdza bezpieczeństwo leku w kontekście funkcji nerek.

Jak tocilizumab wpłynął na stres oksydacyjny?

Analiza markerów stresu oksydacyjnego wykazała znaczące różnice między grupami. W grupie I/R poziom peroksydów moczowych wzrósł do 15,8 ± 2,8 nM/g kreatyniny moczowej, podczas gdy w grupie TCZ + I/R wynosił zaledwie 3,7 ± 1,3 nM/g – wartość zbliżona do grup kontrolnych (3,3-4,4 nM/g). Podobnie peroksydacja lipidów (TBARS) – marker uszkodzenia błon komórkowych – była istotnie niższa w grupie TCZ + I/R (0,36 ± 0,26 nM/g) niż w I/R (1,50 ± 0,27 nM/g; p<0,05).

Stężenie azotanów moczowych, wskaźnika produkcji reaktywnych form azotu, również było znacząco zredukowane w grupie TCZ + I/R (105,3 ± 30,8 nM/g) w porównaniu z I/R (174,5 ± 13,0 nM/g), choć nadal pozostawało podwyższone względem kontroli. Sugeruje to, że tocilizumab skutecznie zmniejsza zarówno reaktywne formy tlenu (ROS), jak i azotu (RNS), chroniąc komórki nerkowe przed uszkodzeniem oksydacyjnym.

Interesujące, że poziom tioli – markerów odpowiedzi antyoksydacyjnej – był obniżony zarówno w grupie I/R (1,7 ± 0,2 nmol/mg białka), jak i TCZ + I/R (2,5 ± 0,1 nmol/mg białka) w porównaniu z kontrolami (15,7-18,0 nmol/mg białka; p<0,05). Autorzy interpretują to jako konsekwencję wyczerpania zasobów antyoksydacyjnych w wyniku niedokrwienia, mimo działania ochronnego tocilizumabu.

Dlaczego blokada IL-6 chroni nerki?

Interleukina-6 odgrywa podwójną rolę w uszkodzeniu i naprawie nerek. W fazie ostrego niedokrwienia IL-6 jest szybko produkowana przez komórki śródbłonka, makrofagi i nabłonek nerkowy w odpowiedzi na niedotlenienie. Aktywuje neutrofile i makrofagi, które nasilają uszkodzenie tkanki poprzez uwalnianie cytokin prozapalnych i indukcję stresu oksydacyjnego. Szczególnie destrukcyjna jest szlak trans-sygnalizacji IL-6, mediowany przez rozpuszczalny receptor IL-6 (sIL-6R), który wzmacnia odpowiedź zapalną i prowadzi do apoptozy komórek nerkowych.

Tocilizumab, blokując receptor IL-6, hamuje zarówno klasyczny, jak i trans-sygnalizacyjny szlak IL-6, co zmniejsza naciek leukocytów, produkcję ROS i RNS oraz chroni integralność mitochondriów. W warunkach niedokrwienia mitochondria przechodzą na beztlenowy metabolizm, co prowadzi do akumulacji kwasu mlekowego, kwasicy komórkowej i uszkodzenia błon mitochondrialnych. Redukcja stresu oksydacyjnego przez TCZ prawdopodobnie poprawia funkcję mitochondriów i zapobiega ich dysfunkcji.

„Nasze wyniki potwierdzają, że tocilizumab wywiera działanie antyoksydacyjne i neuroprotekcyjne, łagodząc uszkodzenie nerek wywołane zespołem niedokrwienno-reperfuzyjnym” – piszą autorzy badania.

Czy wyniki mają znaczenie dla praktyki klinicznej?

Tocilizumab jest już stosowany klinicznie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, burzy cytokinowej w COVID-19 oraz w transplantologii – szczególnie w prewencji odrzucania przeszczepu nerki mediowanego przez przeciwciała. Badania kliniczne wykazały, że inhibicja IL-6 zmniejsza utratę przeszczepów, co potwierdza terapeutyczny potencjał TCZ w kontekście uszkodzenia nerek.

W jednym z opisów przypadków pacjenci z niewydolnością nerek leczeni tocilizumabem zachowali funkcję nerek i uniknęli terapii nerkozastępczej, co potwierdza efekt neuroprotekcyjny leku. Jednak dotychczas brak jest konsensusu dotyczącego profilaktycznego stosowania TCZ w chorobach nerek. Wyniki niniejszego badania sugerują, że tocilizumab mógłby być stosowany u pacjentów zagrożonych AKI – np. w sepsie, po operacjach kardiochirurgicznych lub podczas transplantacji – aby złagodzić uszkodzenie niedokrwienne i poprawić pooperacyjne rokowanie.

Autorzy podkreślają również, że badania podstawowe, takie jak to, stanowią fundament dla pielęgniarstwa translacyjnego – integracja wiedzy z fizjologii, biologii molekularnej i eksperymentów na zwierzętach wzmacnia zdolność pielęgniarek do interpretacji mechanizmów patofizjologicznych i projektowania bezpiecznych, opartych na dowodach interwencji.

Jakie są ograniczenia i przyszłe kierunki badań?

Głównym ograniczeniem jest model zwierzęcy – bezpośrednie przełożenie wyników na ludzi wymaga potwierdzenia w randomizowanych badaniach klinicznych. Ponadto krótki okres obserwacji (4 dni) nie pozwala ocenić długoterminowego wpływu tocilizumabu na funkcję nerek ani zapobieganie przewlekłemu uszkodzeniu nerek po AKI. Autorzy proponują dalsze badania obejmujące ocenę mechanizmów działania TCZ, w tym jego wpływu na mitochondria, oraz długoterminowe oceny regeneracji nerek.

Warto również zbadać, czy tocilizumab może być skuteczny w innych modelach AKI – np. wywołanej toksynami (cisplatyna, środki kontrastowe) lub sepsą. Interesujące byłoby porównanie TCZ z innymi strategiami neuroprotekcyjnymi, takimi jak inhibitory innych cytokin (np. TNF-α) czy antyoksydanty.

Istnieją także kontrowersje dotyczące wpływu TCZ na mitochondria – niektóre badania u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów wykazały, że lek może obniżać potencjał błonowy mitochondriów i produkcję ATP, co prowadzi do wzrostu wewnątrzkomórkowego ROS. Wymaga to dalszych wyjaśnień w kontekście AKI.

Co to oznacza dla przyszłej terapii ostrej niewydolności nerek?

Tocilizumab wykazał obiecujące działanie ochronne w modelu niedokrwiennej ostrej niewydolności nerek u szczurów, poprawiając funkcję nerek (klirens inuliny, kreatynina) i redukując stres oksydacyjny (peroksydy, peroksydacja lipidów, azotany). Wyniki sugerują, że blokada IL-6 może stanowić skuteczną strategię terapeutyczną w stanach, gdzie niedokrwienie jest już ustalone – np. w sepsie czy podczas transplantacji nerek.

Badanie dostarcza solidnych dowodów przedklinicznych, które mogą być podstawą dla przyszłych badań klinicznych oceniających bezpieczeństwo i skuteczność tocilizumabu u pacjentów zagrożonych AKI. Jeśli wyniki zostaną potwierdzone w badaniach na ludziach, TCZ mógłby zostać włączony do arsenału farmakologicznego w prewencji i leczeniu ostrej niewydolności nerek, poprawiając rokowanie pacjentów i zmniejszając potrzebę terapii nerkozastępczej.

Dla pielęgniarek i lekarzy specjalistów integracja wiedzy z badań podstawowych do praktyki klinicznej jest kluczowa dla podejmowania decyzji opartych na dowodach i podnoszenia standardów opieki nad pacjentami z AKI.