Tocilizumab w leczeniu COVID-19 – optymalne dawkowanie i skuteczność terapii

Jak działa tocilizumab i w jakim kontekście stosujemy terapię?

Badanie retrospektywne przeprowadzone w chińskim ośrodku People’s Hospital of Ningxia Hui Autonomous Region rzuca nowe światło na kontrowersyjną kwestię optymalnego dawkowania tocilizumabu (TCZ) w leczeniu pacjentów z ciężkim i krytycznym przebiegiem COVID-19. Naukowcy przeanalizowali dane 56 pacjentów hospitalizowanych w okresie od stycznia 2023 do stycznia 2024 roku, którzy otrzymali różne schematy dawkowania TCZ, oceniając wpływ terapii na śmiertelność, parametry laboratoryjne oraz inne kliniczne punkty końcowe.

Tocilizumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1 skierowanym przeciwko receptorowi interleukiny-6 (IL-6R), pierwotnie opracowanym do leczenia chorób reumatologicznych, a następnie zatwierdzonym do stosowania u pacjentów z COVID-19. Poprzez blokowanie sygnalizacji IL-6, TCZ jest również stosowany w leczeniu burzy cytokinowej wywołanej terapią limfocytami T z chimerycznym receptorem antygenowym (CAR-T). Działa jako konkurencyjny antagonista zarówno rozpuszczalnych, jak i związanych z błoną receptorów IL-6, hamując zarówno szlaki sygnalizacyjne cis, jak i trans.

Jakie czynniki decydują o intensywności terapii TCZ?

Pacjenci zostali podzieleni na trzy grupy w zależności od liczby otrzymanych dawek TCZ: 16 pacjentów (28,5%) otrzymało pojedynczą dawkę, 32 pacjentów (57,2%) dwie dawki, a 8 pacjentów (14,3%) trzy dawki. Wszyscy pacjenci otrzymywali standardową dawkę 400 mg na infuzję. Średni wiek badanej populacji wynosił 77,4 lat, a najczęstszymi chorobami współistniejącymi były nadciśnienie tętnicze (60,7%), choroby układu sercowo-naczyniowego (39,3%) oraz cukrzyca typu 2 (14,3%). Wszyscy pacjenci otrzymywali równocześnie kortykosteroidy, 96,4% było leczonych antybiotykami, 94,6% lekami przeciwzakrzepowymi, a 83,9% lekami przeciwwirusowymi.

Najczęściej stosowanym kortykosteroidem był deksametazon (n=38), a następnie metyloprednizolon (n=18). Średnia dawka dobowa deksametazonu wynosiła 7,32 mg (zakres: 5-10 mg) i była podawana przez średnio 6,45 dni (zakres: 2-10 dni). Metyloprednizolon natomiast podawano w wyższej średniej dawce dobowej wynoszącej 50 mg (zakres: 40-80 mg), również przez około 6,83 dni (zakres: 5-9 dni).

Warto zauważyć, że w momencie podawania TCZ, 18 pacjentów wymagało wentylacji nieinwazyjnej, a 4 intubacji dotchawiczej. Stosowanie wysokoprzepływowej tlenoterapii donosowej (HFNC) było częstsze w grupie trzydawkowej niż w grupach jedno- i dwudawkowej (odpowiednio 50,0% vs 25,0% vs 12,5%), natomiast tlenoterapia przez maskę nie była stosowana w grupie trzydawkowej (grupa jednodawkowa 18,7% vs grupa dwudawkowa 40,6%).

Czy zwiększenie dawki tocilizumabu poprawia wyniki leczenia?

Analizując wskazania kliniczne do powtórzenia drugiej i trzeciej dawki TCZ, badacze odnotowali, że dla zwiększonego zapotrzebowania tlenowego (wzrost FiO₂ o ≥20% lub zmiana na zaawansowane wsparcie oddechowe) częstość występowania w grupach jedno-, dwu- i trzydawkowej wynosiła odpowiednio 31,1% (5/16), 50,0% (16/32) i 87,5% (7/8), z wyraźną tendencją wzrostową (p=0,013). Dla spadku SaO₂ (<90% lub ≥5% od wartości wyjściowej) częstość w grupach jedno-, dwu- i trzydawkowej wynosiła odpowiednio 37,5% (6/16), 65,5% (21/32) i 87,5% (7/8), również z istotną tendencją wzrostową (p=0,018).

Analiza śmiertelności wewnątrzszpitalnej wykazała, że w grupie otrzymującej jedną dawkę TCZ wyniosła ona 25%, w grupie dwudawkowej 9,3%, a w grupie trzydawkowej 37,5%. W analizie jednoczynnikowej zaobserwowano potencjalne korzyści z zastosowania dwóch dawek w porównaniu z jedną (HR 0,35; 95% CI: 0,15-0,80; p=0,012), jednak po skorygowaniu o czynniki zakłócające, takie jak wyjściowa tlenoterapia, wiek, płeć, BMI, typ choroby, czas trwania objawów, odstęp między wystąpieniem objawów a pierwszym zastosowaniem TCZ, choroby współistniejące i stosowane leki, różnica ta przestała być istotna statystycznie (HR 0,65; 95% CI: 0,35-1,25; p=0,090). Podobnie, nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic w śmiertelności 30-dniowej po zastosowaniu różnych schematów dawkowania.

Interesujące obserwacje dotyczyły markerów zapalnych. Po podaniu TCZ u wszystkich pacjentów zaobserwowano znaczący wzrost poziomu interleukiny-6 (IL-6) w porównaniu do wartości wyjściowych (w grupie jednodawkowej: 38,70 vs 278,98 pg/mL, p<0,001; w grupie dwudawkowej: 64,64 vs 138,15 pg/mL, p<0,001; w grupie trzydawkowej: 44,41 vs 775,43 pg/mL, p=0,012). Wzrost ten jest zgodny z mechanizmem działania leku, który blokując receptory IL-6, powoduje kumulację niezwiązanej IL-6 w surowicy. Jednocześnie we wszystkich grupach zaobserwowano istotne obniżenie poziomu białka C-reaktywnego (CRP) po leczeniu (grupa jednodawkowa: 27,10 vs 10,00 mg/L, p=0,011; grupa dwudawkowa: 69,31 vs 18,85 mg/L, p<0,001; grupa trzydawkowa: 46,02 vs 19,30 mg/L, p=0,017).

Jak wpływają zmiany markerów na ocenę terapii TCZ?

Poziomy prokalcytoniny (PCT) również istotnie obniżyły się w grupach dwudawkowej (p=0,033) i trzydawkowej (p=0,036), natomiast spadek w grupie jednodawkowej nie był statystycznie istotny (p=0,070). Porównując poziomy D-dimeru po leczeniu, zaobserwowano wyższe wartości w grupie jednodawkowej w porównaniu z grupą dwudawkową (0,89 vs 0,44 mg/L, p=0,030), ale nie stwierdzono istotnych różnic między grupami jedno- i trzydawkową (0,89 vs 0,83 mg/L) lub dwu- i trzydawkową (0,44 vs 0,83 mg/L).

Badacze przeprowadzili również analizę dynamiki zmian IL-6 po podaniu TCZ. W grupach jednodawkowej i dwudawkowej poziom IL-6 wykazywał przejściowy wzrost w ciągu pierwszych 0-3 dni po leczeniu, a następnie stopniowo się obniżał. W grupie trzydawkowej poziom IL-6 podążał podobnym wzorcem po pierwszej i drugiej dawce, jednak po początkowym spadku poziomy pozostawały podwyższone. Po podaniu trzeciej dawki poziom IL-6 ponownie gwałtownie wzrastał, a następnie spadał wolniej i mniej wyraźnie.

Analiza interakcji między kortykosteroidami a TCZ wykazała, że interakcje dawki TCZ z dawką kortykosteroidów (HR 1,029; 95% CI 1,002-1,056; p=0,032) oraz z czasem trwania terapii kortykosteroidami (HR 0,880; 95% CI 0,788-0,984; p=0,025) były statystycznie istotne, sugerując wpływ tych interakcji na wyniki leczenia. Nie zaobserwowano istotnej zależności dla interakcji TCZ z rodzajem kortykosteroidów (HR 0,580; 95% CI 0,230-1,460; p=0,247).

Jakie wnioski dla praktyki medycznej płyną z badań TCZ?

Badanie nie wykazało istotnych różnic między grupami w zakresie długości hospitalizacji (grupa jednodawkowa: 14,5 dni, grupa dwudawkowa: 13,0 dni, grupa trzydawkowa: 18,0 dni; p=0,338), czasu trwania wentylacji mechanicznej (odpowiednio 10,0, 7,5 i 11,0 dni; p=0,881) oraz częstości powikłań wewnątrzszpitalnych, takich jak niewydolność oddechowa wymagająca wentylacji mechanicznej, niewydolność serca, infekcje wtórne, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, podwyższenie poziomu transaminaz, neutropenia, perforacja/krwawienie z przewodu pokarmowego czy ostre uszkodzenie nerek.

Wyniki badania stoją w kontraście z dużymi randomizowanymi badaniami kontrolowanymi, takimi jak RECOVERY i REMAP-CAP, które wykazały znaczące zmniejszenie śmiertelności przy zastosowaniu TCZ u hospitalizowanych pacjentów z COVID-19. Różnice te mogą wynikać z kilku czynników. Po pierwsze, badana kohorta obejmowała wyższy odsetek pacjentów w stanie krytycznym, z których wielu otrzymało TCZ w późniejszym okresie choroby, potencjalnie poza optymalnym oknem terapeutycznym. W badaniach RECOVERY i REMAP-CAP wcześniejsza interwencja, szczególnie w fazie hiperreaktywnej, mogła przyczynić się do poprawy wyników. Po drugie, jednoczesne leczenie kortykosteroidami było jednolicie stosowane w badanej kohorcie, podczas gdy w badaniu RECOVERY stosowanie kortykosteroidów nie było powszechne w momencie włączenia do badania. Mogło to osłabić dodatkową korzyść z dodatkowego dawkowania TCZ w obecnym badaniu.

Wyniki badania sugerują, że mimo iż TCZ skutecznie moduluje odpowiedź zapalną u pacjentów z ciężkim COVID-19, co potwierdzają zmiany w poziomach markerów zapalnych, to zwiększanie liczby dawek powyżej dwóch nie przekłada się na lepsze wyniki kliniczne. Autorzy podkreślają jednak ograniczenia badania, w tym jego retrospektywny charakter, małą i nierównomierną liczebność grup oraz brak standaryzacji w zakresie czasu podania kolejnych dawek TCZ. Dodatkowo, brak grupy kontrolnej nieprzyjmującej TCZ uniemożliwia ocenę bezwzględnej skuteczności pojedynczej dawki.

Badanie to dostarcza cennych informacji klinicznych dla lekarzy podejmujących decyzje o schematach dawkowania TCZ u pacjentów z ciężkim COVID-19. Sugeruje, że decyzje te powinny być indywidualizowane w oparciu o charakterystykę pacjenta, nasilenie stanu zapalnego oraz stosowane równocześnie terapie, szczególnie kortykosteroidy. Wyniki te wymagają potwierdzenia w większych, prospektywnych badaniach z bardziej zrównoważonymi grupami pacjentów.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone w chińskim ośrodku People’s Hospital of Ningxia Hui Autonomous Region analizowało skuteczność różnych schematów dawkowania tocilizumabu u 56 pacjentów z ciężkim COVID-19. Pacjenci otrzymywali jedną (28,5%), dwie (57,2%) lub trzy (14,3%) dawki leku po 400 mg. Wszyscy pacjenci równocześnie otrzymywali kortykosteroidy, a większość była leczona antybiotykami, lekami przeciwzakrzepowymi i przeciwwirusowymi. Badanie wykazało, że zwiększanie liczby dawek TCZ powyżej dwóch nie przekłada się na lepsze wyniki kliniczne. Zaobserwowano znaczące zmiany w poziomach markerów zapalnych po podaniu leku, w tym wzrost IL-6 i spadek CRP we wszystkich grupach. Śmiertelność wewnątrzszpitalna była najniższa w grupie dwudawkowej (9,3%), w porównaniu do grup jedno- (25%) i trzydawkowej (37,5%). Nie stwierdzono istotnych różnic między grupami w zakresie długości hospitalizacji i częstości powikłań. Wyniki sugerują, że decyzje o dawkowaniu TCZ powinny być indywidualizowane w oparciu o charakterystykę pacjenta i stosowane równocześnie terapie.