Jakie nowe perspektywy w leczeniu AMR po przeszczepieniu nerki?
W retrospektywnym badaniu kohortowym przeprowadzonym przez badaczy z Cedars-Sinai Medical Center przeanalizowano wpływ tocilizumabu na funkcję przeszczepu nerkowego u pacjentów z histologicznymi cechami chronicznie aktywnego odrzutu humoralnego (AMR). Badanie objęło 85 dorosłych pacjentów leczonych tocilizumabem w latach 2013-2023, którzy spełniali kryteria Banff 2022 dla chronicznie aktywnego AMR.
Badana populacja została podzielona na dwie grupy: 67 pacjentów z AMR+ (spełniających kryteria Banff dla chronicznie aktywnego AMR z jednoczesnym DSA i/lub dodatnim C4d) oraz 18 pacjentów z MVI+/AMR- (z mikronaczyniowym zapaleniem bez DSA). Mediana czasu od przeszczepienia do rozpoczęcia leczenia wynosiła 6,6 lat. Pacjenci otrzymywali tocilizumab w dawce 8 mg/kg dożylnie co miesiąc przez okres do 12 miesięcy, a mediana liczby podanych dawek wynosiła 6.
Jaką rolę odgrywa IL-6 i tocilizumab w terapii?
Interleukina-6 (IL-6) jest mediatorem zapalenia i odgrywa istotną rolę w odpowiedzi humoralnej oraz chorobach autoimmunologicznych. IL-6 stymuluje limfocyty T pomocnicze pęcherzykowe, kierując dojrzewanie komórek B do plazmablastów i długo żyjących komórek plazmatycznych produkujących przeciwciała. W transplantacji nerek produkcja IL-6 jest silnie związana z obecnością przeciwciał specyficznych dla dawcy (DSA), łącząc szlak IL-6 z odrzucaniem humoralnym (AMR). Wiązanie DSA z celami HLA na śródbłonku przeszczepu inicjuje produkcję IL-6, która stymuluje proliferację błony wewnętrznej i waskulopatię obliteracyjną, często obserwowane w przewlekłym AMR.
Tocilizumab jest antagonistą receptora IL-6 zatwierdzonym przez FDA do leczenia różnych stanów zapalnych, w tym reumatoidalnego zapalenia stawów. Badacze wykorzystali tocilizumab w różnych kontekstach, w tym w desensytyzacji przedtransplantacyjnej, zapobieganiu nawrotom DSA po przeszczepie oraz leczeniu DSA z AMR lub bez niego.
Czy tocilizumab stabilizuje funkcję przeszczepu?
Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana nachylenia krzywej szacowanego wskaźnika filtracji kłębuszkowej (eGFR) w okresie 12 miesięcy przed i po rozpoczęciu leczenia tocilizumabem. W momencie rozpoczęcia terapii mediana eGFR wynosiła 47 ml/min/1,73 m². Przed wdrożeniem leczenia tocilizumabem obserwowano istotne pogorszenie funkcji przeszczepu, wyrażone ujemnym nachyleniem krzywej eGFR (-0,70 ml/min/1,73 m²/miesiąc). Po rozpoczęciu terapii tocilizumabem nastąpiła znacząca stabilizacja funkcji przeszczepu, z nachyleniem krzywej eGFR wynoszącym -0,07 ml/min/1,73 m²/miesiąc (p=0,002). Efekt stabilizacji funkcji nerki przeszczepionej obserwowano zarówno w grupie AMR+, jak i MVI+/AMR-, a także niezależnie od obecności DSA.
Analiza podgrup wykazała, że efekt leczenia był szczególnie widoczny u pacjentów z bardziej zaawansowanym włóknieniem śródmiąższowym i atrofią kanalików (ci/ct ≥2) oraz u pacjentów z eGFR <60 ml/min/1,73 m². Natomiast u pacjentów z eGFR ≥60 ml/min/1,73 m² nie zaobserwowano istotnej różnicy w nachyleniu krzywej eGFR przed i po leczeniu.
- Tocilizumab znacząco stabilizuje funkcję przeszczepu nerkowego – poprawa nachylenia krzywej eGFR z -0,70 do -0,07 ml/min/1,73 m²/miesiąc
- Najlepsze efekty obserwowano u pacjentów z:
– zaawansowanym włóknieniem śródmiąższowym
– atrofią kanalików
– eGFR <60 ml/min/1,73 m² - U 22% pacjentów z DSA zaobserwowano ich całkowite ustąpienie po roku terapii
Jak zmieniają się przeciwciała specyficzne dla dawcy w terapii?
Wśród 65 pacjentów z obecnością przeciwciał specyficznych dla dawcy (DSA) na początku leczenia, u 14 (22%) nie stwierdzono wykrywalnych DSA po roku terapii. Mediana sumy MFI (średniej intensywności fluorescencji) DSA nie uległa istotnej statystycznej zmianie (10 000 vs 8750, p=0,10), choć zaobserwowano tendencję do zmniejszenia liczby pacjentów z umiarkowanym i silnym DSA. Wśród pacjentów, u których DSA przestały być wykrywalne, 7 miało słabe DSA (MFI <5000), 5 miało umiarkowane DSA (MFI 5000 do <10 000), a 2 miało silne DSA (MFI ≥10 000) na początku leczenia.
Tylko 1 pacjent utracił przeszczep w okresie badania, 362 dni po rozpoczęciu leczenia tocilizumabem. Przyczyną utraty przeszczepu było postępujące odrzucanie. W okresie badania odnotowano 2 zgony, oba związane z zakażeniami COVID-19.
- Wskaźnik zapadalności na infekcje: 0,64 infekcji/osoborok
- Najczęstsze infekcje:
– zakażenia górnych dróg oddechowych (25%)
– zakażenia układu moczowego (23%) - Większość infekcji miała łagodny przebieg i była leczona ambulatoryjnie
- Tylko 8% pacjentów przerwało leczenie z powodu obaw dotyczących infekcji
Jakie są aspekty bezpieczeństwa terapii tocilizumabem?
Bezpieczeństwo terapii oceniono na podstawie analizy infekcji występujących od rozpoczęcia leczenia tocilizumabem do 6 miesięcy po ostatniej ekspozycji. W sumie u 47 pacjentów (55%) wystąpiło 75 infekcji podczas 118 osobolat obserwacji, co daje wskaźnik zapadalności 0,64 infekcji/osoborok. Najczęstszymi infekcjami były zakażenia górnych dróg oddechowych (25%) i układu moczowego (23%). Większość infekcji miała łagodny przebieg i była leczona ambulatoryjnie. Tylko 7 pacjentów (8%) przerwało leczenie tocilizumabem z powodu obaw dotyczących infekcji. Odnotowano tylko jeden przypadek wiremii cytomegalowirusowej i nie stwierdzono żadnych przypadków wiremii BK lub nefropatii.
Około połowa pacjentów (55%) otrzymała dożylne immunoglobuliny (IVIG) w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia tocilizumabem. Wśród nich 77% otrzymało wcześniej IVIG, a 64% było leczonych rytuksymabem, co wskazuje na typowe stosowanie tocilizumabu jako terapii ratunkowej dla pacjentów nieodpowiadających na wcześniejsze leczenie.
Czy wyniki badania otwierają nowe możliwości terapeutyczne?
Wyniki tego badania sugerują, że tocilizumab może być skuteczny w stabilizacji funkcji przeszczepu u pacjentów z chronicznie aktywnym AMR i pogarszającą się funkcją nerki. Efekt leczenia był widoczny zarówno u pacjentów z obecnością DSA, jak i bez nich. Te obserwacje wspierają wcześniejsze doniesienia sugerujące rolę hamowania IL-6 w leczeniu chronicznie aktywnego AMR.
Pomimo niedawnych negatywnych wyników badania IMAGINE z użyciem clazakizumabu (innego inhibitora IL-6), autorzy sugerują, że istnieje wystarczająco silny sygnał, aby uzasadnić dalsze badania nad zastosowaniem inhibitorów IL-6 w leczeniu AMR po przeszczepieniu nerki. Warto zauważyć, że w badaniu IMAGINE zastosowano połowę dawki clazakizumabu w porównaniu z wcześniejszymi badaniami fazy II, które wykazały obiecujące wyniki. Obniżenie dawki wynikało z obaw o powikłania infekcyjne i uchyłkowe zaobserwowane w jednym z badań.
Ograniczenia obecnego badania obejmują brak równoczesnej grupy kontrolnej, retrospektywny charakter oraz możliwość wpływu jednoczesnego stosowania innych terapii (np. IVIG) na obserwowane wyniki. Niemniej jednak, autorzy uważają, że ich obserwacje wspierają potencjalną rolę inhibicji IL-6 w leczeniu przewlekłego aktywnego AMR i wskazują na potrzebę przeprowadzenia dalszych badań w tej dziedzinie.
Podsumowanie
Retrospektywne badanie kohortowe z Cedars-Sinai Medical Center analizujące wpływ tocilizumabu na funkcję przeszczepu nerkowego u 85 pacjentów z chronicznie aktywnym AMR wykazało znaczącą stabilizację funkcji przeszczepu. Po wdrożeniu terapii tocilizumabem nastąpiła poprawa nachylenia krzywej eGFR z -0,70 do -0,07 ml/min/1,73 m²/miesiąc. Efekt ten był widoczny szczególnie u pacjentów z zaawansowanym włóknieniem śródmiąższowym i atrofią kanalików oraz eGFR <60 ml/min/1,73 m². U 22% pacjentów z DSA zaobserwowano ich całkowite ustąpienie po roku terapii. Profil bezpieczeństwa leczenia był zadowalający - większość infekcji miała łagodny przebieg i była leczona ambulatoryjnie. Wyniki badania sugerują, że tocilizumab może być skuteczną opcją terapeutyczną w leczeniu chronicznie aktywnego AMR, choć konieczne są dalsze badania potwierdzające te obserwacje.
