Tocilizumab w JIA – przełom w leczeniu młodzieńczego zapalenia stawów

Czym jest JIA i jakie możliwości oferuje tocilizumab?

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (JIA) to najczęstsza choroba reumatyczna wieku dziecięcego, objawiająca się przed 16. rokiem życia i powodująca znaczne ograniczenia funkcjonalne oraz obniżenie jakości życia. Nowe badania dotyczące skuteczności tocilizumabu w leczeniu różnych postaci JIA przynoszą obiecujące wyniki, szczególnie w kontekście długoterminowej poprawy funkcjonalności i jakości życia pacjentów.

Międzynarodowe badania kliniczne TENDER (dla postaci systemowej) i CHERISH (dla postaci wielostawowej) dostarczyły istotnych danych na temat skuteczności dożylnego tocilizumabu, przeciwciała monoklonalnego przeciwko receptorowi interleukiny-6 α, w leczeniu JIA. Badania te objęły odpowiednio 112 i 188 pacjentów w wieku 2-17 lat, u których tradycyjne metody leczenia (NLPZ, glikokortykosteroidy, metotreksat) nie przyniosły zadowalających efektów. Tocilizumab podawano dożylnie co 2 tygodnie w przypadku postaci systemowej i co 4 tygodnie w przypadku postaci wielostawowej, dostosowując dawkę do masy ciała pacjenta (8 mg/kg dla masy ciała ≥30 kg oraz 12 mg/kg dla masy ciała <30 kg w przypadku postaci systemowej, 8 mg/kg lub 10 mg/kg dla masy ciała <30 kg w przypadku postaci wielostawowej).

Jak oceniono efektywność leczenia tocilizumabem?

W badaniu oceniano wpływ leczenia na niepełnosprawność przy użyciu kwestionariusza C-HAQ (Childhood Health Assessment Questionnaire), nasilenie bólu (skala VAS pain) oraz ogólne samopoczucie pacjentów (skala VAS well-being). U pacjentów z postacią systemową dodatkowo oceniano jakość życia za pomocą kwestionariusza CHQ-P50.

Znacząca poprawa funkcjonalności była widoczna u pacjentów z obu postaciami JIA. W przypadku pacjentów z postacią wielostawową średni wynik C-HAQ zmniejszył się z 1,39 ± 0,74 na początku badania do 0,28 ± 0,45 po 104 tygodniach leczenia (zmiana o -1,09 ± 0,71; p<0,001). U pacjentów z postacią systemową nastąpiła redukcja z 1,71 ± 0,8 do 0,58 ± 0,72 (zmiana o -1,17 ± 0,80; p<0,001). Co istotne, na początku badania większość pacjentów (86,6% z postacią systemową i 81,4% z postacią wielostawową) cierpiała na umiarkowaną do ciężkiej niepełnosprawność, podczas gdy po 104 tygodniach leczenia 43,2% pacjentów z postacią systemową i 56,8% z postacią wielostawową osiągnęło normalną sprawność funkcjonalną (C-HAQ=0).

“Nasze analizy potwierdzają, że czas trwania choroby w momencie rozpoczęcia leczenia tocilizumabem jest istotnym predyktorem niepełnosprawności pacjenta po 2 latach terapii” – podkreślają autorzy badania. U pacjentów z krótszym czasem trwania choroby przed rozpoczęciem terapii obserwowano lepsze wyniki funkcjonalne po dwóch latach leczenia. W przypadku postaci wielostawowej każdy dodatkowy rok trwania choroby przed terapią wiązał się ze wzrostem wyniku C-HAQ o 0,025, a w przypadku postaci systemowej aż o 0,095.

Czy tocilizumab łagodzi ból i poprawia samopoczucie?

Równie imponujące były wyniki dotyczące redukcji bólu. Na początku badania około połowa pacjentów z obu postaciami JIA doświadczała silnego bólu (50,9% z postacią systemową i 45,5% z postacią wielostawową), a jedynie 16,1% pacjentów z postacią systemową i 28,9% z postacią wielostawową zgłaszało łagodny ból. Po 104 tygodniach leczenia tocilizumabem ponad 90% pacjentów z obu grup doświadczało jedynie łagodnego bólu (96,8% z postacią systemową i 92,9% z postacią wielostawową). Średni wynik na skali bólu VAS zmniejszył się o 87,6% w przypadku postaci systemowej (z 58,8 ± 23,7 do 7,3 ± 11,8) i o 81,3% w przypadku postaci wielostawowej (z 52,3 ± 26,9 do 9,8 ± 18,2).

Podobnie znaczącą poprawę zaobserwowano w ogólnym samopoczuciu pacjentów. Wyniki na skali well-being VAS poprawiły się o 87,6% u pacjentów z postacią systemową (z 59,0 ± 22,9 do 7,3 ± 10,9) i o 83,4% u pacjentów z postacią wielostawową (z 52,9 ± 25,0 do 8,8 ± 16,7).

Jak wczesne wdrożenie terapii wpływa na wyniki leczenia?

Czy wczesne wdrożenie leczenia tocilizumabem mogłoby przynieść jeszcze lepsze rezultaty? Wyniki badania sugerują, że tak. Młodszy wiek (p=0,05) i krótszy czas trwania choroby (p=0,01) w momencie rozpoczęcia terapii były niezależnymi predyktorami lepszych wyników C-HAQ w ciągu 104 tygodni obserwacji u pacjentów z postacią wielostawową.

U pacjentów z postacią systemową JIA oceniano dodatkowo wpływ leczenia na jakość życia za pomocą kwestionariusza CHQ-P50. Po 104 tygodniach terapii tocilizumabem zaobserwowano znaczącą poprawę w 11 z 15 ocenianych aspektów jakości życia oraz w obu wskaźnikach sumarycznych – fizycznym (CHQ-P50-PhS) i psychospołecznym (CHQ-P50-PsS). Średni wynik CHQ-P50-PhS wzrósł o 119% (z 18,9 ± 13,5 do 41,4 ± 14,1; p<0,001), a wynik CHQ-P50-PsS o 21% (z 41,1 ± 10,6 do 49,9 ± 10,3; p<0,001). Co ciekawe, tocilizumab miał również pozytywny wpływ na aspekty rodzinne, takie jak emocje rodziców, ich czas oraz aktywności rodzinne (p<0,001).

Czy krótkoterminowe wyniki oddają pełen wpływ terapii?

Warto zauważyć, że porównanie tocilizumabu z placebo w krótkim okresie (12 tygodni) w przypadku postaci systemowej JIA wykazało jedynie niewielkie różnice w poprawie wyników zgłaszanych przez pacjentów, mimo wyraźnych trendów na korzyść tocilizumabu. Po skorygowaniu względem różnic wyjściowych między grupami, jedyną domeną C-HAQ, która wykazała istotną statystycznie przewagę tocilizumabu nad placebo, była domena sięgania (p<0,05). W 12. tygodniu zaobserwowano również istotną statystycznie większą poprawę w zakresie ograniczeń społecznych związanych z funkcją fizyczną, zachowaniem, zdrowiem psychicznym oraz wynikiem CHQ-P50-PsS u pacjentów z postacią systemową JIA otrzymujących tocilizumab w porównaniu do placebo (wszystkie p<0,05). Sugeruje to, że do pełnej oceny wpływu leczenia na jakość życia i funkcjonalność może być potrzebny dłuższy okres obserwacji niż tradycyjnie stosowany w badaniach klinicznych.

Interesującym aspektem badania jest również ocena wpływu tocilizumabu na różne domeny funkcjonalne mierzone kwestionariuszem C-HAQ. Statystycznie istotną poprawę zaobserwowano we wszystkich domenach C-HAQ (aktywność, wstawanie, ubieranie się i pielęgnacja, jedzenie, chwytanie, higiena, sięganie i chodzenie) po 104 tygodniach leczenia zarówno u pacjentów z postacią systemową, jak i wielostawową JIA (p<0,001). W przypadku pacjentów z postacią wielostawową JIA już po 16 tygodniach leczenia zaobserwowano znaczącą poprawę we wszystkich domenach (wszystkie p<0,001), z minimalną różnicą 0,6 ± 0,9 dla domeny chodzenia.

Co mówią dane z badania CHERISH?

W badaniu CHERISH (postać wielostawowa JIA) wyniki zgłaszane przez pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy placebo podczas 24-tygodniowego, podwójnie zaślepionego okresu kontrolowanego placebo (tygodnie 16-40), nie różniły się istotnie od wyników pacjentów, którzy kontynuowali leczenie tocilizumabem. Autorzy sugerują, że może to wynikać z opóźnienia czasowego w zmianach wyników zgłaszanych przez pacjentów w porównaniu z tradycyjnymi parametrami JIA i może stanowić dodatkowe wsparcie dla randomizowanego projektu wycofania w badaniach skuteczności leków w JIA.

“Rosnące dowody sugerują, że wczesne rozpoczęcie skutecznej terapii wiąże się z lepszymi wynikami w JIA” – podkreślają badacze. Ponieważ wszyscy pacjenci włączeni do badań TENDER i CHERISH mieli minimalny czas trwania choroby wynoszący 6 miesięcy, konieczne są dalsze badania oceniające stosowanie tocilizumabu jako opcji terapeutycznej pierwszego rzutu dla dzieci z aktywną postacią systemową lub wielostawową JIA.

Jakie obawy zgłaszają rodziny pacjentów?

Badanie OMERACT (Outcome Measures in Rheumatology) wykazało, że rodziny dzieci z JIA są szczególnie zaniepokojone bólem i oczekują, że leki rzeczywiście złagodzą przewlekły ból związany z aktywną JIA. Analiza wykazała, że większość pacjentów z wielostawową JIA i systemową JIA, którzy uczestniczyli w badaniach dożylnego tocilizumabu, miała na początku umiarkowany do ciężkiego przewlekły ból wynikający z choroby. Leczenie tocilizumabem znacząco zmniejszyło ból/dyskomfort u pacjentów z systemową JIA i wielostawową JIA w 104. tygodniu, przy czym >90% pacjentów zgłaszało łagodny ból.

Podobnie samopoczucie pacjentów z wielostawową JIA i systemową JIA poprawiło się o >85% w ciągu 104-tygodniowego okresu badania. Poprawa samopoczucia była obserwowana mimo prawdopodobnej “zmiany odpowiedzi”, w której postrzeganie samopoczucia zmieniało się w czasie jako adaptacja do, na przykład, zmian w stanie zdrowia lub leczenia. Dlatego zmiany zgłoszone w tej analizie mogą być konserwatywnym oszacowaniem poprawy samopoczucia pacjenta podczas leczenia tocilizumabem.

Jakie czynniki wpływają na osiągnięcie remisji klinicznej?

Warto również zwrócić uwagę, że mimo znaczącej poprawy po 104 tygodniach leczenia tocilizumabem, pacjenci z postacią systemową JIA nie osiągnęli poziomów koncepcji CHQ-P50 oczekiwanych u zdrowych osób. Dotyczy to również pacjentów osiągających remisję kliniczną, co sugeruje długotrwały negatywny wpływ choroby lub związanego z nią leczenia na jakość życia. Autorzy badania spekulują, że częste infuzje dożylne (co 2 tygodnie w przypadku pacjentów z postacią systemową) mogły negatywnie wpływać na wyniki HRQoL, a podskórne podawanie tocilizumabu mogłoby wiązać się z bardziej znaczącą poprawą.

Z perspektywy klinicznej istotne jest również to, że brak niepełnosprawności (wynik C-HAQ=0) podczas wizyt kontrolnych był bardziej prawdopodobny wśród pacjentów z krótszym czasem trwania choroby. W przypadku postaci wielostawowej JIA na każdy rok zwiększenia czasu trwania choroby wynik C-HAQ był przewidywany jako o 0,025 wyższy od średniej. W przypadku postaci systemowej JIA efekt ten był jeszcze bardziej wyraźny – na każdy rok zwiększenia czasu trwania choroby wynik C-HAQ wzrastał średnio o 0,095 (p<0,001).

Jak wygląda międzynarodowa współpraca w badaniach JIA?

Badania TENDER i CHERISH zostały przeprowadzone w ośrodkach należących do Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO) lub Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group (PRCSG). Badanie TENDER objęło 43 ośrodki w 17 krajach, a CHERISH – 58 ośrodków w 15 krajach. Oba badania były prowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską i wytycznymi Dobrej Praktyki Klinicznej.

Jakie ograniczenia niosą ze sobą wyniki badań?

Potencjalne ograniczenia badania obejmują brak porównawczych danych placebo dla punktów końcowych w 104. tygodniu. Ekspozycja na placebo w badaniach dotyczących wielostawowej JIA i systemowej JIA jest zazwyczaj krótka ze względu na ciężkość tych stanów. Różnice w wybranych charakterystykach wyjściowych między grupami tocilizumabu i placebo w badaniach dotyczących systemowej JIA i wielostawowej JIA mogły wpłynąć na wyniki, chociaż analizy zostały skorygowane o te różnice. Kwestionariusz CHQ-P50 nie był oceniany w badaniu dotyczącym wielostawowej JIA, a dane te były dostępne tylko dla pacjentów z systemową JIA. Ponadto nie można wykluczyć, że poprawa wyników zgłaszanych przez pacjentów nastąpiła wcześniej niż w 104. tygodniu, ponieważ dane te były niedostępne.

Czy tocilizumab zmienia oblicze leczenia JIA?

“Leczenie dożylnym tocilizumabem znacząco zmniejszyło niepełnosprawność pacjentów i ból oraz znacznie poprawiło wiele aspektów jakości życia zarówno u pacjentów z systemową JIA, jak i u pacjentów z wielostawową JIA w okresie 104 tygodni w obecnym badaniu” – podsumowują badacze.

Podsumowanie

Badania kliniczne TENDER i CHERISH dostarczyły przekonujących dowodów na skuteczność tocilizumabu w leczeniu młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów. W okresie 104 tygodni terapii zaobserwowano znaczącą poprawę funkcjonalności pacjentów, mierzoną za pomocą kwestionariusza C-HAQ. U pacjentów z postacią systemową nastąpiła redukcja wyniku z 1,71 do 0,58, a u pacjentów z postacią wielostawową z 1,39 do 0,28. Szczególnie istotna była redukcja bólu – ponad 90% pacjentów z obu grup doświadczało jedynie łagodnego bólu po zakończeniu terapii. Wykazano również, że wczesne rozpoczęcie leczenia tocilizumabem jest kluczowym czynnikiem wpływającym na skuteczność terapii. Młodszy wiek i krótszy czas trwania choroby w momencie rozpoczęcia leczenia były predyktorami lepszych wyników. Znacząca poprawa nastąpiła także w zakresie jakości życia pacjentów, co potwierdzono za pomocą kwestionariusza CHQ-P50. Mimo pewnych ograniczeń badań, tocilizumab okazał się skutecznym lekiem w terapii JIA, przynosząc długotrwałą poprawę funkcjonalności i jakości życia pacjentów.