Tocilizumab w COVID-19: przełom w leczeniu pacjentów z hiperinflammacją

Czy tocilizumab to rewolucja w leczeniu COVID-19?

Najnowsze badanie pokazuje obiecujące wyniki w zakresie leczenia tocilizumabem pacjentów z COVID-19 z towarzyszącą hiperinflammacją (HIC). W analizowanej grupie 150 pacjentów, którzy otrzymali tocilizumab, odnotowano śmiertelność na poziomie 16%, co stanowi wartość znacząco niższą w porównaniu do wcześniej raportowanych wskaźników dla ciężkiego przebiegu COVID-19 we wczesnych fazach pandemii, sięgających nawet 40-50%.

Badanie przeprowadzone w Turcji objęło pacjentów hospitalizowanych między marcem a grudniem 2020 roku. Tocilizumab, humanizowane przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko receptorom interleukiny-6 (IL-6R), podawano pacjentom z objawami hiperinflammacji związanej z COVID-19. Większość badanych (82,6%) otrzymała tocilizumab bez wcześniejszego leczenia glikokortykosteroidami, zgodnie z protokołami obowiązującymi przed wrześniem 2020 roku. Po opublikowaniu wyników badania RECOVERY, które wykazały skuteczność deksametazonu, mniejsza grupa pacjentów (n=26) najpierw otrzymała glikokortykosteroidy, a następnie tocilizumab z powodu braku poprawy.

Autorzy badania zidentyfikowali kluczowe parametry laboratoryjne, które mogą służyć jako wczesne predyktory skuteczności leczenia tocilizumabem. “Nasze wyniki sugerują, że dynamiczne zmiany w liczbie neutrofilów, limfocytów i monocytów, a także poziomach ferrytyny, D-dimeru, dehydrogenazy mleczanowej, białka C-reaktywnego, prokalcytoniny, troponiny i kinazy kreatynowej mogą mieć potencjał w przewidywaniu skuteczności leczenia tocilizumabem już na wczesnym etapie” – piszą autorzy badania.

Szczególnie interesujące są obserwacje dotyczące zmian parametrów laboratoryjnych w piątym dniu leczenia. U pacjentów, którzy przeżyli, zaobserwowano normalizację liczby neutrofilów oraz poprawę wartości limfocytów i monocytów. Natomiast u pacjentów, którzy zmarli, liczba neutrofilów wzrosła dwukrotnie, podczas gdy liczba limfocytów i monocytów nie uległa poprawie. Ponadto u pacjentów z niekorzystnym rokowaniem poziomy D-dimeru, dehydrogenazy mleczanowej (LDH), białka C-reaktywnego (CRP), prokalcytoniny, troponiny i kinazy kreatynowej wykazywały tendencję wzrostową.

Jakie znaczenie mają wczesne predyktory skuteczności terapii?

Czy możliwe jest przewidzenie skuteczności leczenia tocilizumabem przed jego rozpoczęciem? Badanie wykazało, że już w momencie przyjęcia do szpitala pacjenci, którzy później zmarli, mieli wyższe poziomy troponiny i kinazy kreatynowej w porównaniu do osób, które przeżyły. W dniu podania tocilizumabu (średnio piąty dzień hospitalizacji) u pacjentów, którzy zmarli, stwierdzono niższe wartości limfocytów i monocytów oraz znacząco wyższe poziomy D-dimeru, LDH, CRP, prokalcytoniny, troponiny i kinazy kreatynowej.

Badacze wykazali również przydatność wskaźnika HIC (COVID-19-associated hyperinflammation) w monitorowaniu odpowiedzi na leczenie tocilizumabem. Wskaźnik HIC to złożona punktacja opracowana na podstawie 12 parametrów, w tym gorączki, poziomu CRP, limfopenii, stosunku neutrofili do limfocytów, liczby monocytów, poziomu ferrytyny, D-dimeru, LDH, aminotransferaz oraz prokalcytoniny. Wskaźnik HIC wykazywał stałą tendencję spadkową u pacjentów, którzy przeżyli, w przeciwieństwie do pacjentów, którzy zmarli. W piątym dniu terapii, choć w obu grupach wskaźniki spadły, spadek u pacjentów zmarłych był mniej wyraźny niż u osób, które przeżyły (12,2% vs 21,1%).

Jakie wnioski płyną z tego badania dla codziennej praktyki klinicznej? Po pierwsze, monitorowanie określonych parametrów laboratoryjnych może pomóc w identyfikacji pacjentów, którzy mogą nie odpowiedzieć wystarczająco na leczenie tocilizumabem. Po drugie, wskaźnik HIC może być przydatnym narzędziem nie tylko do diagnozowania hiperinflammacji związanej z COVID-19, ale także do monitorowania odpowiedzi na leczenie.

Co ciekawe, autorzy badania zaobserwowali również, że u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na tocilizumab, dodanie anakinry (antagonisty receptora interleukiny-1) mogło przynieść korzyści. Wśród 22 pacjentów, którzy otrzymali anakinrę po leczeniu tocilizumabem, 16 (73%) przeżyło, co sugeruje, że taka strategia może być opcją dla pacjentów z niekorzystnym przebiegiem choroby.

Szczególnie istotna wydaje się obserwacja dotycząca dynamiki zmian poziomu białka C-reaktywnego (CRP). U pacjentów, którzy przeżyli, średnie poziomy CRP wykazywały znaczący spadek (ze 121,8 ± 8,2 do 9,8 ± 2,8), podczas gdy u pacjentów, którzy zmarli, nie zaobserwowano skutecznego obniżenia podwyższonych poziomów CRP (ze 172 ± 22,8 do 53 ± 8).

Podobnie, wzrost poziomu D-dimeru po leczeniu był wolniejszy u osób, które przeżyły, w porównaniu do tych, które zmarły (2054 ± 388,3 vs 6963 ± 1057,4). “Trzykrotny wzrost poziomu D-dimeru, utrzymujący się podwyższony poziom LDH, CRP (szczególnie >50 mg/dL), prokalcytoniny (około 1 ng/mL), troponiny i kinazy kreatynowej może wskazywać na nieskuteczność terapii” – podkreślają autorzy badania.

Czy wyniki badania zmieniają codzienną praktykę kliniczną?

Badanie dostarcza również cennych informacji na temat czasu podania tocilizumabu. Średni czas od wystąpienia objawów do rozpoznania COVID-19 i hospitalizacji wynosił 5,8 ± 0,42 dni i był podobny zarówno u pacjentów, którzy przeżyli, jak i u tych, którzy zmarli. Tocilizumab podawano średnio w 5,4 ± 0,2 dniu hospitalizacji. Całkowita dożylna dawka tocilizumabu różniła się między pacjentami: 400 mg (n=77), 600 mg (n=26) i 800 mg (n=47). Co interesujące, średnia całkowita dawka była podobna u osób, które przeżyły, i tych, które zmarły (560 ± 178 vs. 558 ± 204 mg; p=0,96), co sugeruje, że sama dawka leku może nie być tak istotna jak odpowiedź organizmu na leczenie.

Badanie rzuca również światło na rolę wskaźnika HIC w monitorowaniu odpowiedzi na leczenie. Wyjściowe wartości HIC były podobne u pacjentów, którzy przeżyli, i tych, którzy zmarli (54,0 ± 0,29 vs. 56,0 ± 0,23). Jednak złożone wskaźniki HIC rozeszły się podczas obserwacji w trakcie leczenia. W pierwszym dniu leczenia tocilizumabem wartości HIC wzrosły w obu grupach w porównaniu do wartości wyjściowych (58,3 ± 0,22 vs. 74,1 ± 0,15), z bardziej wyraźnym wzrostem wśród pacjentów zmarłych. Do piątego dnia ogólne wartości HIC wykazywały tendencję spadkową (46,0 ± 0,16 vs. 65,1 ± 0,14), ale u pacjentów, którzy zmarli, wartości wzrosły ponownie po piątym dniu. Natomiast wartości HIC u osób, które przeżyły, nadal spadały, osiągając poziom poniżej progu 35 przy wypisie (33,8 ± 0,14).

Warto również przyjrzeć się charakterystyce pacjentów włączonych do badania. Większość stanowili mężczyźni (80%), a średni wiek wynosił 57,9 ± 1,1 lat. Najczęstszymi chorobami współistniejącymi były nadciśnienie tętnicze (36,7%), cukrzyca (24,7%) i choroba wieńcowa (10,7%). Spośród 150 pacjentów, 47 (31,3%) było leczonych na oddziale intensywnej terapii, a 35 (23,3%) wymagało intubacji. Tocilizumab podawano na oddziale intensywnej terapii u 28 pacjentów (18,6%), podczas gdy 122 pacjentów (81,4%) otrzymało leczenie na oddziale ogólnym.

Jeśli chodzi o leczenie przeciwwirusowe, 149 pacjentów otrzymało fawipirawir, podawany doustnie w dawce 1600 mg dwa razy dziennie w pierwszym dniu, a następnie 600 mg dwa razy dziennie od drugiego do piątego lub dziesiątego dnia, zgodnie z lokalnymi wytycznymi obowiązującymi w okresie badania. Tylko jeden pacjent był leczony remdesiwirem w dawce 200 mg dożylnie jednorazowo, a następnie 100 mg dożylnie przez 10 dni. Decyzję o rozpoczęciu antybiotykoterapii podejmował specjalista chorób zakaźnych w przypadkach z silnym podejrzeniem klinicznym i/lub dodatnim wynikiem posiewu. Jako leczenie przeciwzakrzepowe preferowano enoksaparynę. Dawka enoksaparyny wynosiła 2 mg/kg/dobę, podawana dwa razy dziennie, jeśli poziom D-dimeru przekraczał 1000 mg/L, oraz 1 mg/kg/dobę, jeśli poziom D-dimeru był niższy niż 1000 mg/L.

Warto zauważyć, że badanie ma pewne ograniczenia, głównie ze względu na retrospektywny charakter i stosunkowo niewielką liczbę pacjentów, którzy otrzymali zarówno tocilizumab, jak i glikokortykosteroidy. Niemniej jednak wyniki dostarczają cennych informacji na temat wcześniejszych okresów pandemii COVID-19.

Jakie implikacje ma to badanie dla przyszłych strategii leczenia COVID-19? Choć pandemia COVID-19 ustępuje, wnioski z tego badania mogą być istotne dla leczenia przyszłych infekcji wirusowych powodujących hiperinflammację. Monitorowanie określonych parametrów laboratoryjnych i wskaźnika HIC może pomóc w identyfikacji pacjentów, którzy mogą odnieść korzyści z wczesnej interwencji przeciwzapalnej lub z intensyfikacji leczenia w przypadku niewystarczającej odpowiedzi.

Podsumowując, badanie to podkreśla znaczenie dynamicznego monitorowania parametrów laboratoryjnych i wskaźnika HIC w przewidywaniu odpowiedzi na leczenie tocilizumabem u pacjentów z ciężkim przebiegiem COVID-19. Oprócz wyjściowych wartości kinazy kreatynowej i troponiny, dynamiczne zmiany w złożonych wskaźnikach HIC wydają się być wiarygodnym i praktycznym narzędziem do monitorowania pacjentów z ciężkim przebiegiem COVID-19. Liczba neutrofilów, poziomy CRP, D-dimeru, LDH, troponiny i kinazy kreatynowej mogą służyć jako predyktory skuteczności tocilizumabu w piątym dniu leczenia. Wskaźnik HIC, pierwotnie opracowany do diagnozowania hiperinflammacji związanej z COVID-19, może być również wykorzystywany do monitorowania odpowiedzi na leczenie.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone w Turcji na 150 pacjentach z COVID-19 wykazało znaczącą skuteczność tocilizumabu w leczeniu przypadków z hiperinflammacją, obniżając śmiertelność do 16%. Kluczowym elementem badania było zidentyfikowanie parametrów laboratoryjnych pozwalających przewidzieć skuteczność terapii. U pacjentów z pozytywną odpowiedzią na leczenie zaobserwowano normalizację liczby neutrofilów oraz poprawę wartości limfocytów i monocytów. Istotną rolę odgrywa wskaźnik HIC, który wykazywał tendencję spadkową u pacjentów z pomyślnym rokowaniem. Badanie wykazało również, że monitorowanie poziomów CRP, D-dimeru, LDH i innych parametrów może służyć jako wczesny predyktor skuteczności leczenia. Dodatkowo zaobserwowano, że dodanie anakinry u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na tocilizumab może przynieść korzyści terapeutyczne. Średni czas podania tocilizumabu wynosił 5,4 dnia od hospitalizacji, a sama dawka leku okazała się mniej istotna niż odpowiedź organizmu na leczenie.