Tocilizumab w COVID-19: które parametry przewidują intubację?

Czy tocilizumab zawsze chroni przed progresją COVID-19?

Tocilizumab, antagonista receptora interleukiny-6, zmniejsza ryzyko wentylacji mechanicznej u pacjentów z ciężką COVID-19 – potwierdza to badanie RECOVERY i metaanaliza randomizowanych badań klinicznych. Jednak mimo leczenia tym lekiem, znacząca część chorych nadal wymaga intubacji: ryzyko progresji do wentylacji mechanicznej lub zgonu wynosi 27% według danych z badań RCT, a częstość samej intubacji waha się od 6,2% do 33,3% w zależności od badania. WHO zaleca stosowanie blokerów receptora IL-6 u pacjentów z ciężkim i krytycznym przebiegiem COVID-19, ale brakuje prostych narzędzi prognostycznych, które pomogłyby wcześnie zidentyfikować chorych zagrożonych niepowodzeniem terapii.

Dotychczasowe próby identyfikacji czynników prognostycznych koncentrowały się głównie na zaawansowanych markerach immunologicznych i biochemicznych, pomijając proste parametry kliniczne dostępne przy łóżku chorego. Skale wczesnego ostrzegania, takie jak NEWS2 czy COVID-19 Severity Index, dobrze przewidują pogorszenie stanu ogólnej populacji pacjentów z COVID-19, ale ich wartość u chorych leczonych tocilizumabem pozostaje niepewna. Autorzy retrospektywnego badania kohortowego z Tajlandii postanowili wypełnić tę lukę, analizując czynniki prognostyczne u 109 pacjentów z ciężkim zapaleniem płuc w przebiegu COVID-19 otrzymujących tocilizumab.

Jak zaprojektowano badanie i kogo włączono?

Wieloośrodkowe badanie retrospektywne objęło pacjentów hospitalizowanych w dwóch tajlandzkich szpitalach uniwersyteckich od kwietnia 2021 do maja 2022. Kwalifikowano kolejnych dorosłych chorych z potwierdzonym RT-PCR zakażeniem SARS-CoV-2 i ciężkim zapaleniem płuc (nowy naciek na RTG klatki piersiowej, saturacja <92% w powietrzu atmosferycznym lub objawy ciężkiej niewydolności oddechowej), którzy otrzymali tocilizumab zgodnie z protokołem RECOVERY: u pacjentów z hipoksją i podwyższonym CRP lub IL-6. Wykluczono chorych intubowanych przed podaniem leku oraz znajdujących się w opiece paliatywnej.

Zebrano dane demograficzne, kliniczne i laboratoryjne z dnia podania tocilizimabu. Średni wiek uczestników wynosił 60,3 ± 14,2 lat, 51,4% stanowili mężczyźni, mediana BMI – 26,8 kg/m². Większość (79,5%) nie była zaszczepiona przeciw COVID-19. Tocilizumab podawano dożylnie w dawce 7,6 ± 1,2 mg/kg (400–800 mg), 86,2% otrzymało pojedynczą infuzję. Mediana czasu od objawów do podania leku wynosiła 9 dni (IQR 7–11). Pierwotnym punktem końcowym była progresja do inwazyjnej wentylacji mechanicznej w ciągu 14 dni lub – u pacjentów z decyzją DNI – zgon z powodu niewydolności oddechowej.

Ilu pacjentów wymagało intubacji mimo tocilizimabu?

Spośród 109 pacjentów 32 (29,4%) wymagało wentylacji mechanicznej w ciągu 14 dni od podania tocilizimabu. Mediana czasu do intubacji wynosiła zaledwie 2 dni (zakres 1–12 dni), co wskazuje na szybką progresję niewydolności oddechowej u znacznej części chorych. Ogólna śmiertelność wyniosła 18,3% (20 pacjentów), a wszystkie zgony wystąpiły w grupie wymagającej intubacji. Główne przyczyny zgonów to niewydolność wielonarządowa (12 przypadków), wtórne zakażenia (7) i zatorowość płucna (1).

W analizie jednoczynnikowej starszy wiek (p = 0,034), wcześniejsze podanie tocilizimabu w przebiegu choroby (p = 0,003), niski stosunek SpO2/FiO2 (p = 0,009), wysoki poziom sodu (p = 0,036) i niski poziom potasu (p = 0,046) wiązały się z progresją do niewydolności oddechowej. Status szczepienia przeciw COVID-19 nie był istotnie związany z ryzykiem progresji w analizie wieloczynnikowej, mimo że większość pacjentów nie była zaszczepiona.

Które parametry niezależnie przewidują niewydolność oddechową?

Wieloczynnikowa analiza regresji Coxa, skorygowana o wiek i płeć, wyłoniła trzy niezależne predyktory progresji do niewydolności oddechowej: SpO2/FiO2 ≤160 (HR 2,972; 95% CI 1,417–6,231; p = 0,004), eGFR <60 mL/min/1,73m² (HR 3,214; 95% CI 1,232–8,388; p = 0,017) oraz potas ≤4,0 mmol/L (HR 2,824; 95% CI 1,375–5,797; p = 0,005). Warto podkreślić, że wiek i czas podania tocilizimabu, mimo istotności w analizie jednoczynnikowej, nie utrzymały się jako niezależne predyktory po uwzględnieniu pozostałych zmiennych.

Stosunek SpO2/FiO2 dobrze koreluje z PaO2/FiO2 i jest praktycznym narzędziem oceny ryzyka, szczególnie tam, gdzie gazometria tętnicza nie jest rutynowo dostępna. Wartość 160 odpowiada progowi, przy którym wcześniejsze badania wykazały niepowodzenie wysokoprzepływowej tlenoterapii u pacjentów z COVID-19. Niewydolność nerek (eGFR <60) była konsekwentnie związana z gorszym rokowaniem w COVID-19 w wielu doniesieniach. Hipokaliemia (≤4,0 mmol/L) może odzwierciedlać aktywację neurohormonalną i stres fizjologiczny, choć nie należy jej interpretować jako bezpośredniej przyczyny pogorszenia oddechowego – utrzymywanie potasu >4,0 mmol/L pozostaje klinicznie uzasadnione ze względu na implikacje kardiologiczne.

Jak działa nowy model predykcyjny i czy jest użyteczny?

Opracowany model punktacji przypisuje 1 punkt za każdy z trzech niezależnych predyktorów: SpO2/FiO2 ≤160, eGFR <60 mL/min/1,73m² i potas ≤4,0 mmol/L. Całkowity wynik waha się od 0 do 3 punktów. Pole pod krzywą ROC wyniosło 0,72 (95% CI 0,63–0,80), co wskazuje na dobrą zdolność dyskryminacyjną. Po wewnętrznej walidacji metodą bootstrap (500 replikacji) skorygowane AUC pozostało na poziomie 0,72, co potwierdza stabilność modelu.

Autorzy wybrali próg odcięcia ≥1 punkt, osiągając czułość 93,8% i swoistość 35,1%. Taki wybór podyktowany był celem screeningowym – identyfikacją jak największej liczby pacjentów wysokiego ryzyka, którzy wymagają intensywniejszego monitoringu. Wyższe kategorie ryzyka wiązały się z wyraźnym wzrostem prawdopodobieństwa niewydolności oddechowej, co potwierdza kliniczną użyteczność skali. Jednak ograniczona swoistość sprawia, że narzędzie to powinno uzupełniać, a nie zastępować osąd kliniczny.

„Te łatwo dostępne parametry mogą pomóc lekarzom zidentyfikować pacjentów z wyższym ryzykiem progresji niewydolności oddechowej i wspierać decyzje dotyczące intensywności monitoringu oraz planowania opieki na OIT” – piszą autorzy badania.

Jakie powikłania obserwowano u pacjentów po tocilizimabie?

Pacjenci wymagający intubacji znacznie częściej doświadczali poważnych powikłań klinicznych. Ostre uszkodzenie nerek wystąpiło u 43,8% intubowanych vs 13,0% nieintubowanych (p <0,001), żylna choroba zakrzepowo-zatorowa u 21,9% vs 3,9% (p = 0,007), a powikłania sercowo-naczyniowe u 18,8% vs 2,6% (p = 0,008). Wtórne zakażenia dotyczyły aż 81,3% pacjentów z niewydolnością oddechową w porównaniu z 7,8% w grupie bez intubacji (p <0,001). Łącznie wtórne zakażenia wystąpiły u 32 pacjentów (29,4%), z czego u 29 (26,6%) były ciężkie, wymagające antybiotykoterapii dożylnej.

Najczęstszym zakażeniem było bakteryjne zapalenie płuc, następnie zakażenia układu moczowego, bakteriemia pierwotna, infekcja CMV i inwazyjna aspergiloza płucna. Leki inotropowe stosowano u 56,3% intubowanych vs 1,3% nieintubowanych (p <0,001). Mediana hospitalizacji wynosiła 17 dni (IQR 12,5–25) dla całej grupy i była dłuższa u pacjentów wymagających wentylacji (24,5 vs 16 dni, p = 0,054). Wszystkie zgony (62,5% intubowanych) wystąpiły w grupie z progresją niewydolności oddechowej, przy zerowej śmiertelności wśród pacjentów, którzy nie wymagali intubacji.

Jak te wyniki odnoszą się do wcześniejszych doniesień?

Częstość niewydolności oddechowej (29,4%) i śmiertelność (18,3%) w badanej grupie są zbliżone do wartości raportowanych w poprzednich badaniach nad tocilizumabem w COVID-19. Masotti i wsp. zidentyfikowali jako czynniki złego rokowania wiek ≥65 lat, prokalcytoninę ≥0,14 ng/mL, saturację ≤90% w powietrzu atmosferycznym i rozległość zmian mlecznego szkła ≥50% w TK klatki piersiowej przy przyjęciu. Pagkratis i wsp. wskazali na stosunek PaO2/FiO2 przy przyjęciu i LDH w dniu podania tocilizimabu jako predyktory niewydolności oddechowej. Te doniesienia są zgodne z obserwacjami tajlandzkich autorów i podkreślają znaczenie wczesnych wskaźników fizjologicznych i biochemicznych.

Mussini i wsp. opracowali wcześniej model oceny ryzyka progresji do wentylacji mechanicznej i zgonu u pacjentów leczonych tocilizumabem, wykorzystując płeć żeńską, CRP w 4. dniu, płytki w 4. dniu oraz PaO2/FiO2 w 4. dniu (AUC 0,8). Jednak model ten koncentrował się na złożonych punktach końcowych i wymagał wartości mediany parametrów laboratoryjnych, co może ograniczać jego praktyczność. Proponowany przez autorów obecnego badania model jest prostszy, opiera się na łatwo dostępnych parametrach z dnia podania tocilizimabu i może być stosowany bezpośrednio przy łóżku chorego, choć wymaga walidacji zewnętrznej.

Jakie są ograniczenia badania i kierunki przyszłych analiz?

Badanie ma kilka istotnych ograniczeń. Po pierwsze, niewielka próba (n = 109) i retrospektywny charakter analizy zwiększają ryzyko błędu informacyjnego i ograniczają moc statystyczną wniosków. Brakujące dane dotyczące szczepień przeciw COVID-19, poziomów IL-6, PaO2/FiO2 oraz oceny ciężkości zmian w TK klatki piersiowej zmniejszają kompleksowość analiz. Po drugie, możliwa jest stronniczość selekcyjna – włączono wyłącznie pacjentów, którzy otrzymali tocilizumab, co mogło wprowadzić confounding by indication, jeśli kwalifikacja do leczenia różniła się systematycznie.

Po trzecie, model predykcyjny nie przeszedł walidacji zewnętrznej, co ogranicza jego uogólnienie na inne populacje i ośrodki. Wreszcie, mimo że niski próg odcięcia zwiększa czułość, ograniczona swoistość (35,1%) redukuje użyteczność narzędzia jako samodzielnego kryterium triażu. Przyszłe badania powinny objąć większe grupy, włączyć walidację zewnętrzną i porównać wydajność tego modelu z istniejącymi skalami wczesnego ostrzegania u pacjentów otrzymujących blokery receptora IL-6. Konieczne jest również zbadanie, czy wczesna interwencja u pacjentów wysokiego ryzyka może poprawić wyniki kliniczne.

Co powinien zapamiętać lekarz o prognozowaniu w COVID-19 po tocilizimabie?

Badanie identyfikuje trzy proste, łatwo dostępne parametry kliniczne – SpO2/FiO2 ≤160, eGFR <60 mL/min/1,73m² i potas ≤4,0 mmol/L – jako niezależne predyktory progresji do niewydolności oddechowej u pacjentów z ciężką COVID-19 leczonych tocilizumabem. Każdy z tych czynników zwiększa ryzyko intubacji około 3-krotnie. Opracowany na ich podstawie model punktacji (0–3 punkty) osiąga AUC 0,72 i przy progu ≥1 punkt wykazuje czułość 93,8%, co pozwala na wczesne rozpoznanie chorych wymagających intensywniejszego monitoringu i planowania opieki intensywnej.

Mimo że tocilizumab zmniejsza ryzyko wentylacji mechanicznej u pacjentów z ciężką COVID-19, znacząca część chorych (29,4%) nadal wymaga intubacji, często w ciągu zaledwie 2 dni od podania leku. Pacjenci ci są narażeni na wysokie ryzyko powikłań, w tym ostrego uszkodzenia nerek (43,8%), wtórnych zakażeń (81,3%) i zgonu (62,5%). Proponowany model predykcyjny, choć wymaga walidacji zewnętrznej, może stanowić użyteczne narzędzie wspierające decyzje kliniczne dotyczące intensywności monitoringu i alokacji zasobów intensywnej terapii u pacjentów otrzymujących blokery receptora IL-6 w COVID-19.