Strategie terapeutyczne w leczeniu COVID-19 – przegląd kluczowych metod

Jak pandemia COVID-19 modyfikuje strategie terapeutyczne?

Pandemia COVID-19 postawiła przed światem medycznym bezprecedensowe wyzwanie związane z opracowaniem skutecznych strategii terapeutycznych. SARS-CoV-2, nowy typ beta-koronawirusa zawierający niesegmentowany RNA o dodatniej polarności, wywołuje chorobę zakaźną układu oddechowego, która może prowadzić do poważnych powikłań. Pierwsze przypadki odnotowano w Wuhan w Chinach w grudniu 2019 roku, a już w marcu 2020 roku WHO ogłosiła stan pandemii.

Przebieg COVID-19 można podzielić na trzy kluczowe etapy: wczesną fazę zakaźną (charakteryzującą się infiltracją wirusa do miąższu płucnego), fazę płucną (związaną z rozprzestrzenianiem się SARS-CoV-2, uszkodzeniem płuc i aktywacją odpowiedzi immunologicznej) oraz fazę ciężkiego stanu zapalnego. To właśnie nadmierna reakcja zapalna, określana jako hipercytokinemia, odgrywa kluczową rolę w patofizjologii ciężkiego przebiegu COVID-19, prowadząc do ostrego uszkodzenia płuc.

Badania laboratoryjne potwierdzają liczne zaburzenia immunologiczne u pacjentów z COVID-19, w tym: zwiększone poziomy czynników zapalnych (IL-18, IL-6, IL-1β, TNF-α), podwyższenie biomarkerów niespecyficznych (białko C-reaktywne, D-dimery, OB, ferrytyna, fibrynogen), neutrofilię i limfopenię, aktywację inflammasomu NLRP3 oraz stymulację komórek B, T i NK przez aktywowane IL-1β i IL-18. Wczesne rozpoznanie i odpowiednie postępowanie kliniczne są zatem kluczowe dla minimalizacji śmiertelności i zachorowalności związanej z COVID-19.

Znalezienie leków o silnym działaniu przeciwzapalnym i korzystnym wpływie na zakażenie COVID-19 stanowi jedno z największych wyzwań, przed którymi stanęli badacze. W niniejszym artykule przeanalizujemy obecne doniesienia dotyczące mechanizmów działania, skuteczności, wyników klinicznych i kwestii bezpieczeństwa wybranych leków przeciwzapalnych stosowanych w leczeniu pacjentów hospitalizowanych z powodu umiarkowanego do ciężkiego przebiegu COVID-19.

Czy kolchicyna może zmienić leczenie COVID-19?

Kolchicyna – stary i dobrze znany alkaloid przeciwzapalny izolowany z Colchicum autumnale, tradycyjnie stosowany od ponad 2000 lat w preparatach ziołowych do leczenia ostrych napadów dny moczanowej. Kolchicyna posiada zatwierdzenie FDA do łagodzenia i zapobiegania ostrej dnie moczanowej oraz leczenia rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej (FMF) w produktach doustnych. Ponadto jest stosowana poza wskazaniami w kilku sytuacjach klinicznych, w tym w chorobie Behçeta, pierwotnej marskości żółciowej, amyloidozie, chorobie odkładania pirofosforanu wapnia (pseudodna), zapaleniu osierdzia i innych stanach zapalnych.

Mechanizm działania kolchicyny w COVID-19 opiera się na kilku procesach. Zapobiega ona tworzeniu mikrotubul, których funkcja jest kluczowa dla koronawirusa w tworzeniu wewnątrzkomórkowych wakuoli i wywoływaniu infekcji. Może również hamować wnikanie i replikację SARS-CoV-2, które zależą od sieci mikrotubul, poprzez działanie na polimeryzację tubuliny.

Co więcej, kolchicyna w niskich stężeniach profilaktycznych może zmniejszać ekspresję selektyn na neutrofilach i komórkach śródbłonka, zapobiegając adhezji śródbłonka naczyniowego indukowanej cytokinami do neutrofili. U pacjentów z COVID-19 leukocyty, takie jak neutrofile, odgrywają kluczową rolę w progresji burzy cytokinowej. Podwyższony wskaźnik stosunku neutrofili do limfocytów (NLR) wiąże się z gorszym rokowaniem i wyższą śmiertelnością u pacjentów zakażonych COVID-19. Dodatkowo kolchicyna może zmniejszać wytwarzanie cytokin prozapalnych poprzez hamowanie nadmiernej aktywacji inflammasomu NLRP3, co prowadzi do redukcji produkcji IL-1β, a w konsekwencji hamuje wytwarzanie TNF-α i IL-6. Nadmierne poziomy cytokin mogą prowadzić do rozległego uszkodzenia płuc, co obserwowano w ciężkich przypadkach zakażenia COVID-19.

Badania kliniczne wykazały, że kolchicyna może hamować rozwój umiarkowanych (aktywacja zapalna) do ciężkich (hiperzapalenie) stadiów zakażenia COVID-19. “Potencjalna skuteczność kolchicyny jest zalecana do podniesienia, jeśli jest podawana we wczesnym stadium zakażenia COVID-19, zwłaszcza przed aktywacją zapalną, jak w przypadkach z łagodną do umiarkowanej prezentacją kliniczną COVID-19” – podkreślają badacze. W greckim, otwartym, randomizowanym badaniu prospektywnym oceniającym wpływ kolchicyny na uszkodzenie mięśnia sercowego lub parametry zapalne i skuteczność kliniczną u wczesnych pacjentów zakażonych COVID-19, wykazano znaczący wzrost częstości klinicznych punktów końcowych w grupie ze standardową opieką w porównaniu z grupą kolchicyny. Czas do pogorszenia klinicznego był znacznie krótszy u pacjentów, którzy przyjmowali kolchicynę. Ponadto pacjenci w ramieniu kolchicyny wykazali mniejszy wzrost poziomów D-dimerów w porównaniu z grupą kontrolną.

Badanie kohortowe z pojedynczym ośrodkiem i dopasowaniem według skali skłonności u 66 hospitalizowanych pacjentów z potwierdzonym zakażeniem SARS-CoV-2 wykazało zwiększony wskaźnik wypisów ze szpitala w grupie otrzymującej kolchicynę. Autorzy zauważyli również, że leczenie kolchicyną przed progresją do ostrej niewydolności oddechowej, zwłaszcza w ciągu 72 godzin, wiązało się z niższym wskaźnikiem zgonów do 28. dnia u osób z ciężkim COVID-19.

W podwójnie ślepym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym przeprowadzonym przez Lopes i wsp., pacjenci z COVID-19 o umiarkowanym do ciężkiego przebiegu, którzy otrzymywali kolchicynę, byli porównywani z tymi, którzy otrzymywali placebo. Badanie wykazało, że osoby w grupie kolchicyny wymagały krótszego czasu suplementacji tlenem (6% vs 39%) i pobytu w szpitalu (94% vs 83%). Ponadto u pacjentów otrzymujących kolchicynę wystąpiło większe zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP) w surowicy niż w grupie placebo.

Inne badania również potwierdziły korzystne efekty stosowania kolchicyny. Scarsi i wsp. przeprowadzili jednoośrodkowe badanie kohortowe, aby zbadać wpływ kolchicyny na poprawę przeżywalności hospitalizowanych osób cierpiących na zapalenie płuc i zespół ostrej niewydolności oddechowej związany z COVID-19. Analiza przeżycia wykazała, że podawanie kolchicyny wiązało się ze zmniejszonym ryzykiem zgonu dla pacjentów hospitalizowanych w porównaniu ze standardową opieką na koniec okresu obserwacji.

Badanie przeprowadzone przez Sandhu i wsp. wykazało, że kolchicyna powodowała zwiększenie wskaźnika wypisu (50,9% vs 27,1%) i zmniejszenie wskaźnika intubacji (52,8% vs 73,6%) oraz śmiertelności (49,1% vs 72,9%). Ponadto, markery zapalne (np. D-dimery, CRP) były znacznie zmniejszone u pacjentów otrzymujących kolchicynę.

Czy kolchicyna może stać się standardem w leczeniu COVID-19? Dane sugerują, że podawanie kolchicyny u pacjentów z COVID-19 z wczesnym zajęciem płucnym może dodatkowo poprawić wyniki kliniczne. Jednakże stosowanie innych dozwolonych terapii w połączeniu z kolchicyną mogło wpłynąć na jej efekt w tych badaniach. Potrzebne są zatem dalsze badania obejmujące większą liczbę pacjentów ambulatoryjnych/hospitalizowanych oraz dłuższe interwencje, aby ocenić korzyści płynące z kolchicyny u pacjentów z COVID-19.

Czy interferon β wspiera walkę z COVID-19?

Interferon β (INF-β) jest istotnym składnikiem wrodzonej odpowiedzi przeciwwirusowej i odgrywa kluczową rolę w odpowiedzi immunologicznej przeciwko wirusom ze względu na swoje silne działanie przeciwwirusowe i immunomodulacyjne. Uważa się, że odpowiedzi układu odpornościowego wrodzonego działają skutecznie, aby ograniczyć ciężkość choroby po wystąpieniu infekcji. Interferony (INF) mogą wywierać swoje działanie przeciwwirusowe poprzez hamowanie syntezy i replikacji białek wirusowych lub dojrzewania i uwalniania wirusa z zakażonych komórek. Immunomodulacyjne efekty INF mogą być skorelowane ze wzmocnieniem działania cytotoksycznego limfocytów T, komórek naturalnych zabójców (NK) i makrofagów.

Interferony można podzielić na trzy rodziny, w tym typy I (α i β), II (γ) i III (λ). Wszystkie infekcje wirusowe, zwłaszcza SARS-CoV-2, hamują uwalnianie interferonu-β z komórek gospodarza. Ze względu na swoje działanie przeciwwirusowe i przeciwzapalne, IFN-β jest uznawany za jeden z obiecujących środków przeciwko COVID-19.

W jednoramiennym, otwartym badaniu klinicznym oceniającym możliwą skuteczność i bezpieczeństwo IFNβ-1a w leczeniu COVID-19, dwudziestu pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich objawami było leczonych hydroksychlorochiną plus lopinawir/rytonawir plus oseltamiwir plus rybawiryna wraz z podskórnym IFNβ-1a podczas hospitalizacji. Wyniki wykazały, że stan pacjentów znacznie się poprawił po podaniu interferonu beta-1a. “Wydaje się, że stosowanie interferonu beta-1a w połączeniu z wymienionymi lekami może przynieść korzyści pacjentom z COVID-19” – zauważają badacze.

Inne badanie wykazało, że stosowanie IFNβ-1a w połączeniu z lopinawir/rytonawir i hydroksychlorochiną przyniosło korzyści pacjentom z COVID-19. Zaobserwowano znaczne zmniejszenie wirusowego klirensu w ciągu dziesięciu dni, a badania radiologiczne wykazały znaczną poprawę po 2-tygodniowym okresie u wszystkich pacjentów. Co najważniejsze, nie odnotowano zgonów ani znaczących działań niepożądanych związanych z lekiem w 2-tygodniowym okresie.

Wyniki badania pilotażowego fazy 2, które było podwójnie ślepym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem, oceniały bezpieczeństwo i skuteczność nebulizowanego IFNβ-1a wśród 101 hospitalizowanych dorosłych pacjentów z COVID-19. Na podstawie Skali Porządkowej WHO dla Poprawy Klinicznej (OSCI), autorzy stwierdzili, że wziewny INFβ zwiększał szanse na poprawę kliniczną bardziej niż placebo. Ponadto, trzech pacjentów, którzy otrzymali placebo, i żaden, który otrzymał wziewny INFβ, zmarło. “Chociaż wyniki tego badania wykazały bezpieczeństwo i skuteczność wziewnego INFβ, nie zaobserwowano wpływu terapii wziewnym INFβ-1a na czas do wypisu lub śmiertelność” – zauważają badacze.

W innym badaniu klinicznym Rahmani i wsp. wykazali, że czas do poprawy klinicznej skrócił się po podaniu IFN β-1b. Ponadto, IFNβ-1b pomógł zmniejszyć zarówno liczbę pacjentów z ciężkim COVID-19 przyjętych na OIT, jak i potrzebę inwazyjnej wentylacji. W przeciwieństwie do tego, grupa kontrolna doświadczyła wyższych wskaźników kilku zdarzeń niepożądanych niż grupa IFN.

Badanie przeprowadzone przez Davoudi-Monfared i wsp. wykazało, że nie było zauważalnej różnicy w odpowiedzi klinicznej między grupą otrzymującą IFN-α plus narodowy schemat terapeutyczny a grupą kontrolną. Jednak wczesne rozpoczęcie terapii skojarzonej hydroksychlorochiną + atazanawir-rytonawir lub lopinawir/rytonawir plus IFNα znacząco wiązało się ze zmniejszeniem 28-dniowej ogólnej śmiertelności. Dodanie IFNα do zalecanych leków mogło również zwiększyć wskaźnik wypisów w 14. dniu.

Li i wsp. przeprowadzili wieloośrodkowe randomizowane badanie na hospitalizowanych osobach z COVID-19 o umiarkowanym do ciężkiego przebiegu. Oceniali wpływ genetycznie zmodyfikowanego IFNα (rSIFN-α) i tradycyjnego IFN-α (TINF-α) na czas do poprawy klinicznej i radiologicznej, całkowitą kliniczną poprawę na dzień 28. oraz negatywną konwersję RNA SARS-CoV-2. Ujawnili, że rSIFN-α plus leki przeciwwirusowe wykazały większy wpływ niż TINF-α plus leki przeciwwirusowe.

Ngai Hung i wsp. przeprowadzili badanie fazy 2, które było wieloośrodkowym, otwartym, prospektywnym, randomizowanym badaniem z udziałem 127 pacjentów. Wyniki wykazały, że stosowanie potrójnych leków przeciwwirusowych do wczesnego leczenia było bezpieczne i bardziej skuteczne w łagodzeniu objawów oraz zmniejszaniu czasu trwania wydalania wirusa i hospitalizacji niż sam lopinawir/rytonawir u pacjentów z COVID-19 o łagodnym do umiarkowanego przebiegu.

Dodatkowo, fawipirawir plus wziewny INFβ-1b był badany w kontrolowanym otwartym randomizowanym badaniu, aby zobaczyć, jak wpływa na hospitalizowanych pacjentów z COVID-19. Wyniki ujawniły, że nie było statystycznie istotnych różnic w biomarkerach zapalnych, przenosinach na OIT, wypisach ze szpitala i ogólnej śmiertelności między dwiema grupami.

Darazam i wsp. przedstawili wyniki trójramiennego, indywidualnie randomizowanego, otwartego, kontrolowanego badania, w którym ciężkie przypadki COVID-19 otrzymywały IFNβ1a i IFNβ1b. Porównując IFNβ1a z grupą kontrolną, autorzy stwierdzili, że istniała znacząca różnica w czasie potrzebnym na poprawę kliniczną. Z drugiej strony, nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy między grupami IFNβ1b i kontrolną.

Jakie wnioski możemy wyciągnąć z tych badań? Stosowanie interferonów w COVID-19 przynosi mieszane rezultaty, zależne od wielu czynników, w tym czasu podania, drogi podania oraz kombinacji z innymi lekami. Warto zauważyć, że wczesne podanie interferonów może przynieść większe korzyści, szczególnie w przypadku pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego przebiegu choroby. Czy interferony powinny być standardem w leczeniu COVID-19? Potrzebne są większe i dłuższe badania, aby jednoznacznie określić skuteczność INFβ w tym kontekście.

Jakie są zalety i ograniczenia IVIG w COVID-19?

Dożylna immunoglobulina gamma (IVIG) to preparat krwi wyekstrahowany i skoncentrowany od zdrowych dawców, zawierający poliklonalną immunoglobulinę G. Od czasu jej pierwszego zastosowania w leczeniu pacjentów z oporną idiopatyczną małopłytkowością w 1981 roku, IVIG jest stosowana jako środek immunomodulujący w leczeniu chorób autoimmunologicznych i zapalnych, takich jak zespół Kawasaki, immunologiczna plamica małopłytkowa (ITP), wieloogniskowa neuropatia ruchowa i przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna.

Pacjenci z ciężkim ostrym zespołem oddechowym (SARS) i zespołem oddechowym Bliskiego Wschodu (MERS) odnieśli znaczne korzyści z podawania IVIG. Biorąc pod uwagę obecność niszczycielskiej odpowiedzi immunologicznej u licznych pacjentów z COVID-19, a także podobieństwa w podstawowej patogenezie immunologicznej między SARS a SARS-COV-2, wydaje się, że leczenie IVIG może być szczególnie korzystne w poprawie biernej odporności i zarządzaniu zapalną odpowiedzią immunologiczną u pacjentów z COVID-19.

Mechanizmy działania IVIG w wielu chorobach nie są jeszcze w pełni zrozumiałe. Jednakże niektóre z proponowanych mechanizmów działania zaangażowanych w modulację odpowiedzi immunologicznej obejmują zwiększenie degradacji autoprzeciwciał przez receptor Fc noworodka, hamowanie uszkodzenia tkanek za pośrednictwem dopełniacza, neutralizację autoprzeciwciał, hamowanie aktywacji kilku komórek odporności wrodzonej, takich jak monocyty/makrofagi, komórki dendrytyczne, neutrofile i wydzielanie czynników zapalnych, regulację w dół mediatorów zapalnych, blokadę aktywacji komórek B, hamowanie efektorowych komórek T pomocniczych (Th1 i Th17) oraz zwiększenie regulatorowych komórek T (Tregs).

Pomimo szerokiego zastosowania jako środka przeciwzapalnego w wysokich dawkach, istnieje ograniczona walidacja dla przepisywania IVIG u pacjentów z COVID-19. Zakrzepica jako ważny skutek uboczny IVIG może być jednym z powodów do obaw u osób z ciężkim COVID-19, które mogą mieć wyższe poziomy D-dimerów. Ze względu na kontrowersyjne efekty IVIG u pacjentów z chorobą układu oddechowego COVID-19, jej zastosowanie pozostaje przeszkodą w zalecaniu tego środka jako skutecznego kursu terapii przeciwko COVID-19.

Wyniki kontrolowanego placebo, randomizowanego, podwójnie ślepego badania klinicznego z udziałem pacjentów z ciężkim zakażeniem COVID-19, którzy nie poprawili się po początkowo zastosowanym narodowym schemacie terapeutycznym, wykazały, że podawanie IVIG wiązało się ze znacznie niższym wskaźnikiem śmiertelności. Osoby z grupy placebo miały upośledzoną czynność nerek i podwyższoną liczbę białych krwinek, co wskazuje, że ci pacjenci mogli mieć gorsze rokowanie, co zwiększyło ich ryzyko śmiertelności w porównaniu z grupą interwencyjną.

Jednakże, badanie przeprowadzone przez Tabarsi i wsp. nie wykazało statystycznie istotnych różnic w całkowitej utracie i konieczności wentylacji mechanicznej między grupą kontrolną a grupą interwencyjną. Wyniki z badania nie wykazały dodatkowej korzyści klinicznej z dodania IVIG do standardowej opieki. Niemniej jednak, wśród osób, które przeżyły, istniała zauważalna różnica w średnim czasie powrotu do zdrowia w szpitalu i pobytu na OIT, a także czasie od przyjęcia do rozpoczęcia podawania IVIG.

Sakoulas i wsp. przeprowadzili małe otwarte prospektywne randomizowane badanie u 33 pacjentów z hipoksycznym COVID-19 (umiarkowanym do ciężkiego). Wśród pacjentów z gradientem A-a > 200 mm Hg przy przyjęciu, grupa IVIG była związana z niższym wskaźnikiem rozwoju do potrzeby wentylacji mechanicznej, krótszym średnim czasem pobytu na OIT i większym rozwojem po siedmiu dniach w PaO2/FiO2 niż standardowa opieka.

W retrospektywnej analizie przeprowadzonej przez Xie i wsp., badano wpływ IVIG na 58 pacjentów zdiagnozowanych z ciężkim i krytycznym płucnym COVID-19. Grupowanie przeprowadzono na podstawie podawania IVIG ≤48 h po przyjęciu na OIT i tych rozpoczętych >48 h po przyjęciu na OIT. Analiza danych wykazała statystycznie istotne różnice w 28-dniowej śmiertelności między dwiema grupami, długości pobytu na OIT, długości pobytu w szpitalu i proporcji pacjentów wymagających wentylacji mechanicznej.

Wieloośrodkowe retrospektywne badanie kohortowe przeprowadzone przez Shao i wsp. oceniało 28 i 60-dniowy wskaźnik śmiertelności u 174 pacjentów z 325 z ciężką/poważną chorobą COVID-19, którzy otrzymali IVIG. 28-dniowy lub 60-dniowy wskaźnik śmiertelności i czas przeżycia nie różniły się między grupą kontrolną bez IVIG a grupą interwencyjną. Analiza regresji wykazała, że pierwotne przepisanie IVIG po przyjęciu w połączeniu z wyższymi dawkami dziennymi wywierało głębszy efekt terapeutyczny.

Esen i wsp. przedstawili wynik otwartego, nierandomizowanego, retrospektywnego badania kohortowego, które zostało przeprowadzone u pacjentów OIT w stanie krytycznym. Wynik wskazał ogólny wskaźnik przeżycia 61% w ramieniu IVIG i 38% w ramieniu kontrolnym, chociaż ta różnica nie była statystycznie istotna po dostosowaniu do nierównowagi dotyczącej wyjściowego wyniku APACHE. Ponadto analiza biomarkerów ujawniła godne uwagi zmniejszenie poziomu białka C-reaktywnego w grupie interwencyjnej.

Celem retrospektywnego badania kohortowego było zbadanie skuteczności IVIG u pacjentów z COVID-19, którzy nie byli w ciężkim stanie. Po dopasowaniu propensity score (PSM), 45 pacjentów z 639 pacjentów nieciężkich w tym badaniu otrzymało leczenie IVIG, a 594 pacjentów nie otrzymało leczenia IVIG. Po PSM (stosunek 1:2) nie było statystycznie istotnych zmian w czasie wirusowego klirensu, czasie trwania gorączki, stosowaniu antybiotyków i okresie hospitalizacji między grupami interwencyjną i kontrolną.

W wieloośrodkowym retrospektywnym badaniu przeprowadzonym w ciągu 14 dni od początku choroby, Cao i wsp. ocenili skuteczność terapii wysokimi dawkami IVIG w przypadkach ciężkiego COVID-19. Łącznie 89 pacjentów otrzymało samą standardową opiekę, podczas gdy 26 pacjentów otrzymało dodatkowo wysokie dawki IVIG. Według analizy danych, grupa IVIG potrzebowała mniej czasu niż grupa kontrolna, aby osiągnąć normalizację biomarkerów zapalnych, takich jak ferrytyna, IL-6 i IL-10. Ponadto, w porównaniu z grupą kontrolną, interwencja IVIG była związana z niższym 28-dniowym wskaźnikiem śmiertelności.

Aby ocenić bezpieczeństwo i skuteczność rutynowego IVIG w leczeniu przypadków COVID-19 z umiarkowanym zapaleniem płuc, przeprowadzono otwarte, randomizowane badanie fazy II, wieloośrodkowe w Indiach. Wynik ujawnił, że czas pobytu w szpitalu, mediana czasu powrotu temperatury ciała do normy, wentylacja mechaniczna i saturacja tlenem były znacząco krótsze w grupie IVIG w porównaniu z grupą kontrolną. Nie zaobserwowano istotnej zmiany między dwiema grupami w odniesieniu do odsetka pacjentów na wentylacji mechanicznej. Mediana czasu do uzyskania negatywnego wyniku RT-PCR była znacząco krótsza przy IVIG niż przy standardowej terapii.

Zantah i wsp. przedstawili wyniki badania retrospektywnego z Filadelfii w USA. Uzasadnieniem badania było porównanie wpływu anakinry (przeciwciało monoklonalne przeciwko IL-1β) plus IVIG versus tocilizumab (przeciwciało monoklonalne przeciwko IL-6) w leczeniu hipercytokinemii u pacjentów z zapaleniem płuc COVID-19. Analiza danych wskazała, że wyjściowe biomarkery zapalne, takie jak ferrytyna, białko Creative (CRP), D-dimer i dehydrogenaza mleczanowa (LDH), były podobne w obu grupach. Ponadto, nie znaleziono zauważalnych różnic pod względem śmiertelności, potrzeby OIT lub długości pobytu na OIT oraz intubacji między grupami anakinra + IVIG i tocilizumab.

Wyniki badań dotyczących stosowania IVIG w COVID-19 są mieszane. Niektóre badania sugerują korzyści, szczególnie przy wczesnym podaniu, podczas gdy inne nie wykazują znaczących różnic w porównaniu ze standardową opieką. “Potrzebne są większe randomizowane badania kliniczne, aby zatwierdzić klinicznie istotne korzyści z terapii IVIG w COVID-19” – podkreślają autorzy jednego z badań.

Czy tocilizumab hamuje burzę cytokin u pacjentów z COVID-19?

Tocilizumab (TCZ) jako rekombinowane humanizowane przeciwciało monoklonalne może być skierowane przeciwko receptorowi IL-6. Jego zastosowanie terapeutyczne to umiarkowane do ciężkiego reumatoidalne zapalenie stawów na całym świecie. Tocilizumab może blokować aktywność prozapalną IL-6 i jest zaangażowany w patogenezę zapalenia płuc, które jest najczęstszą przyczyną śmierci u pacjentów z COVID-19.

Podobnie jak w przypadku wielu infekcji wirusowych, pacjenci z zakażeniem COVID-19 wykazują łagodne, samoograniczające się objawy. Jednakże wirus SARS-CoV2 może wywołać ciężki zespół hiperzapalny nazywany burzą cytokinową. U hospitalizowanych pacjentów występuje ogólnoustrojowa dysregulacja cytokin prozapalnych. Taka odpowiedź hiperzapalna jest związana z szerokim uszkodzeniem komórek płuc i śródbłonka, mikroangiopatią i dysfunkcją mikronaczyniową.

Stan hiperzapalny charakteryzuje się zwiększeniem nieprawidłowych markerów zapalnych, takich jak podwyższone poziomy IL-6, białka C-reaktywnego i ferrytyny w surowicy. Wykazano, że wyższe stężenie IL-6 w surowicy koreluje z wyższym poziomem wiremii. Dlatego terapia anty-IL6 może być rozwiązaniem w ograniczaniu zespołu hiperzapalnego i wynikającej z niego niewydolności oddechowej i wielonarządowej, która występuje około drugiego tygodnia infekcji. U pacjentów z COVID-19 ze zwiększonym poziomem IL-6, tocilizumab może hamować prozapalną aktywność IL-6, poprawiając wyniki kliniczne pacjentów z ciężkim lub krytycznym COVID-19, a także blokada receptora za pomocą TCZ może zmniejszyć śmiertelność lub zachorowalność w ciężkim COVID-19.

W badaniu prospektywnym z udziałem 42 pacjentów w stanie krytycznym, którzy wymagali albo wentylacji mechanicznej, albo przyjęcia na OIT, podawano dożylnie tocilizumab w dawce 400 mg, a wyniki kliniczne oceniano przez okres 28 dni. Z całkowitej liczby pacjentów tylko 6 (14%) osób wymagało inwazyjnej wentylacji, podczas gdy 35 (83,33%) pacjentów wykazało poprawę kliniczną. Do 28. dnia łącznie 7 osób zmarło, 6 w stanie krytycznym i 1 w stanie ciężkim. Dodatkowo, neurologiczne szkodliwe efekty zidentyfikowano u 3 pacjentów. “Tocilizumab może mieć potencjał jako korzystne leczenie w przypadkach ciężkiego lub krytycznego stadium” – sugerują badacze.

Retrospektywna analiza przeprowadzona na 146 osobach, które zostały przyjęte do szpitala i zdiagnozowane z COVID-19, wykazała, że wczesne podawanie TCZ skutkowało poprawą natlenienia po sześciu dniach u pacjentów z wysokimi poziomami IL-6. Natomiast pacjenci z wysokimi poziomami IL-6, którzy nie otrzymali TCZ, mieli znacznie wyższy wskaźnik śmiertelności (współczynnik ryzyka = 3,6), podobnie jak osoby z niskimi poziomami IL-6, które otrzymały TCZ. Wyniki pokazały, że wysoki poziom IL-6 jest wskaźnikiem skuteczności TCZ. Nie zaobserwowano działań niepożądanych po zastosowaniu tocilizumabu.

U pacjentów, u których rozwinął się zespół hiperzapalny prowadzący do niewydolności oddechowej i nie wykazują poprawy po zastosowaniu antagonisty IL-6, takiego jak tocilizumab, biologiczne leki celujące w alternatywne składniki kaskady zapalnej mogą być rozwiązaniem. U 53-letniego pacjenta, który przeszedł przeszczep komórek macierzystych krwiotwórczych i rozwinął ciężki COVID-19, nadmierny stan zapalny został skutecznie leczony ruksolitynibem, co spowodowało zmniejszenie poziomu IL-6 w surowicy i białka C-reaktywnego.

Pacjenci niereagujący wykazywali zmniejszone poziomy miR-146a-5p w surowicy po leczeniu TCZ. Ten miRNA może być łącznikiem między hiperzapaleniem a progresją COVID-19 w warunkach klinicznych.

Badanie kohortowe przeprowadzone w celu zbadania wpływu tocilizumabu na wskaźniki śmiertelności w 14. i 30. dniu u hospitalizowanych pacjentów z zapaleniem płuc, którzy mieli pozytywny wynik PCR w czasie rzeczywistym, wykazało, że tocilizumab w dawce 8 mg/kg obniżył wskaźniki śmiertelności w 14. i 30. dniu u 920 pacjentów. Wieloczynnikowa analiza regresji logistycznej w ciągu 30 dni wykazała, że starszy wiek i niższy stosunek PaO2/FiO2 miały negatywny wpływ na przeżycie, podczas gdy jednoczesne stosowanie steroidów z tocilizumabem miało pozytywny wpływ na przeżycie.

W odrębnym badaniu kohortowym, osoby z COVID-19 i umiarkowanym lub ciężkim zapaleniem płuc, które potrzebowały minimum 3 L/min tlenu lub zostały przyjęte na oddział intensywnej terapii, były monitorowane przez 28 dni. Uczestnikom podawano TCZ w dawce 8 mg/kg dożylnie oprócz standardowej terapii, która obejmowała środki przeciwbakteryjne, przeciwwirusowe, kortykosteroidy, wsparcie wazopresyjne i antykoagulanty. TCZ zmniejszył prawdopodobieństwo wymagania mechanicznego oddychania lub doświadczenia śmierci do 14. dnia, ale nie miał wpływu na wskaźnik śmiertelności do 28. dnia.

Czy rytuksymab zwiększa ryzyko ciężkiego przebiegu COVID-19?

Rituximab (RTX), przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko CD20, jest stosowane w leczeniu wielu zaburzeń, w tym reumatoidalnego zapalenia stawów, nowotworów hematologicznych, chorób nerek o podłożu immunologicznym i niepełnosprawności neurologicznej. RTX jest w stanie celować w CD20, integralną białko błonowe wyrażone na powierzchni wszystkich komórek B, co prowadzi do zabijania komórek B. W ten sposób RTX zakłóca odporność humoralną poprzez deplecję limfocytów linii B.

RTX jest generalnie dobrze tolerowany i powoduje łagodne skutki uboczne, w tym reakcje na infuzję z wysypką, gorączką, bólem głowy i dreszczami. Jednakże, RTX jest lekiem immunosupresyjnym, który może prowadzić do neutropenii, hipogammaglobulinemii i reaktywacji wirusa. Ponadto, ciężkie reakcje, takie jak ostra hipoksemiczna niewydolność oddechowa, nacieki płucne, niewydolność oddechowa, uszkodzenie mięśnia sercowego, arytmie sercowe lub wstrząs kardiogenny, mogą wystąpić przy pierwszej dawce.

Nie ma zgody co do tego, czy leki immunosupresyjne i immunomodulujące mają negatywny wpływ na progresję kliniczną i wynik u pacjentów w stanie krytycznym z zakażeniem COVID-19. Niektóre doniesienia wskazują, że pacjenci, którzy byli już leczeni lekami immunosupresyjnymi, byli bardziej podatni na zakażenie COVID-19 i przedstawiali gorsze wyniki.

Kilka badań wykazało również wyższe wskaźniki hospitalizacji z powodu COVID-19, trudności w oddychaniu wymagające intubacji dotchawiczej i wentylacji mechanicznej oraz wyższą śmiertelność wśród pacjentów leczonych RTX. W jednoośrodkowym retrospektywnym badaniu kohortowym przeprowadzonym przez Alhowaish i wsp., terapia rytuksymabem była związana z niekorzystnymi wynikami u pacjentów z zakażeniem COVID-19. Zbadali oni 35 dorosłych pacjentów, którzy otrzymali RTX z powodu licznych schorzeń i stwierdzili u nich objawy COVID-19. Analiza wyników ujawniła, że prawie 15 pacjentów wymagało hospitalizacji, a 9 pacjentów zostało przyjętych na oddział intensywnej terapii. “Autorzy sugerują, że leczenia RTX należy unikać, chyba że korzyści wyraźnie przewyższają wady” – podkreślają badacze.

Podobnie, badanie kohortowe przeprowadzone przez Singh i wsp. w celu zbadania wpływu RTX na konsekwencje COVID-19 u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów od kwietnia 2020 do września 2021 roku wykazało, że stosowanie RTX u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wiąże się z gorszymi wynikami COVID-19, takimi jak hospitalizacje i przyjęcia na oddział intensywnej terapii, w porównaniu z osobami otrzymującymi konwencjonalne leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby.

Podobnie, badanie opisowe przeprowadzone przez Martos i wsp. dotyczące zakażeń COVID-19 u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych RTX wykazało wysoki wskaźnik ciężkiej choroby i hospitalizacji (61,5%) oraz śmierci (23,1%). Celem tego badania było zbadanie charakterystyki i wyników pacjentów z chorobami reumatycznymi i mięśniowo-szkieletowymi (RMD), którzy otrzymali RTX. W tym badaniu opisowym przedstawiono 76 pacjentów, z których 13 (17,1%) pacjentów z prawdopodobnym lub potwierdzonym zakażeniem COVID-19 zostało włączonych. Spośród tych 13 pacjentów, 5 pacjentów cierpiało na reumatoidalne zapalenie stawów, 3 na systemowe zapalenie naczyń martwicze, 2 na zespół Sjögrena i 2 na toczeń rumieniowaty układowy (SLE). Ponadto, 7 (53,8%) pacjentów miało zajęcie płuc z powodu RMD. COVID-19 u 8 pacjentów (61,5%) spowodował ciężką chorobę skutkującą hospitalizacją, z czego 7 rozwinęło obustronne nacieki i niewydolność oddechową. Wśród tych 8 pacjentów, 3 pacjentów zmarło. Autorzy sugerują, że pacjenci z RMD narażeni na RTX wydają się być bardziej zagrożeni niekorzystnymi wynikami z powodu COVID-19.

W ośrodku trzeciego stopnia, Ekin i wsp. badali wpływ zakażenia COVID-19 na śmiertelność pacjentów przyjmujących lek rytuksymab od marca 2020 do listopada 2021 roku. Spośród 336 pacjentów, którzy byli leczeni co najmniej jedną dawką RTX, 111 pacjentów z chorobami reumatologicznymi i którzy zostali zidentyfikowani z zakażeniem COVID-19 zostało włączonych. W tym badaniu oceniano szereg warunków, takich jak wiek, pokrycie szczepień przeciwko COVID-19, współwystępujące schorzenia i niektóre parametry laboratoryjne kliniczne. Wyniki badania zalecają, że leczenie RTX zwiększyło ryzyko śmiertelności u pacjentów z COVID-19 i zapalnymi chorobami reumatycznymi. Jednakże, stwierdzili, że szczepienie w pełnej dawce i dostosowane przeciwko COVID-19 odgrywało istotną rolę w tej grupie pacjentów.

W świetle tych danych, stosowanie rytuksymabu w okresie pandemii COVID-19 powinno być dokładnie rozważone, a potencjalne korzyści muszą być zrównoważone z ryzykiem ciężkiego przebiegu infekcji. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z chorobami reumatycznymi, którzy mogą być bardziej narażeni na niekorzystne wyniki związane z COVID-19.

Jakie miejsce mają kortykosteroidy w leczeniu COVID-19?

Kortykosteroidy są silnymi lekami, które modulują układ odpornościowy i zmniejszają stan zapalny poprzez mechanizmy genomowe i niegenomowe. Kortykosteroidy łagodzą stan zapalny i były wcześniej stosowane w schorzeniach układu oddechowego, takich jak astma, POChP, ciężkie bakteryjne zapalenie płuc i zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS).

Niemniej jednak, istnieje trwająca debata dotycząca skuteczności terapii kortykosteroidowej dla osób z infekcjami układu oddechowego spowodowanymi koronawirusem. Kompleksowa analiza obejmująca 29 badań dotyczących stosowania leków kortykosteroidowych w infekcji SARS wykazała, że 25 badań dało niejasne wyniki, podczas gdy 4 badania wykazały niekorzystne wyniki. Kilka badań wykazało korzystną odpowiedź na sterydy ze względu na ich zdolność do zmniejszania stanu zapalnego.

Około 31% do 42% hospitalizowanych pacjentów z COVID-19 rozwija ARDS z powodu dysregulacji układu odpornościowego, podkreślonej przez zwiększone poziomy cytokin zapalnych, z następującym zwiększonym ryzykiem śmierci. Cytokiny odgrywały kluczową rolę w określaniu ciężkości i prognozy COVID-19. Produkcja burzy cytokinowej przez SARS-CoV-2 została zweryfikowana u pacjentów z COVID-19 na OIT.

Gdy występuje burza cytokinowa, wrodzony układ odpornościowy wywołuje włóknienie płuc, powodując objawy takie jak duszność, zmniejszone nasycenie tlenem i uszkodzenie ogólnoustrojowe. Może to prowadzić do ARDS i ostatecznie zakończyć się śmiercią pacjenta. Glikokortykosteroidy, stosowane jako lek immunosupresyjny, mogą skutecznie zmniejszyć stan zapalny w układzie oddechowym i zapobiec wystąpieniu burzy cytokinowej i ARDS. Jednakże, nie posiadają one silnych właściwości przeciwwirusowych w warunkach laboratoryjnych i żywych.

WHO początkowo zalecała stosowanie kortykosteroidów w leczeniu COVID-19 ze względu na ich brak skuteczności u pacjentów z SARS i potencjalne szkody. Następnie, stosowanie kortykosteroidów powróciło po tym, jak zostało powiązane ze zmniejszeniem śmiertelności w Chinach. Tak więc podczas pandemii, stosowanie steroidów było zalecane przez Nowy Plan Diagnozy i Leczenia Zapalenia Płuc Koronawirusem w Chinach, który zalecał metyloprednizolon w małej dawce 1-2 mg/kg/d przez 3 do 5 dni u tych pacjentów, którzy doświadczyli szybkiego zmniejszenia stosunku tlenu i pogorszenia obrazowania płuc po hospitalizacji. W rzeczywistości, metyloprednizolon zmniejszał wskaźnik śmiertelności i wentylacji mechanicznej u pacjentów z COVID-19 o umiarkowanych do ciężkich objawach.

Kortykosteroidy tłumią układ odpornościowy i zmniejszają uszkodzenie tkanki płucnej, czas na wentylacji mechanicznej, pobyt na OIT i możliwie również śmiertelność. Niemniej jednak, kortykosteroidy indukują hiperglikemię, a także zwiększają czas do wirusowego klirensu ze względu na ich działanie immunosupresyjne. Właściwość immunosupresyjna kortykosteroidów ma możliwy wpływ na pogorszenie przebiegu klinicznego u pacjentów z COVID-19.

Stosowanie kortykosteroidów może prowadzić do podwyższenia ilości wirusa obecnego u osób z zakażeniem SARS-CoV. Podawanie kortykosteroidów we wczesnym stadium w łagodnych przypadkach i w późniejszym stadium w ciężkich przypadkach (ARDS) mogłoby potencjalnie być przyczyną szkodliwych konsekwencji obserwowanych u tych pacjentów. Dlatego odradza się przepisywanie kortykosteroidów osobom, które nie są przyjęte do szpitala, ani w łagodnych do umiarkowanych przypadkach COVID-19. Powinny być podawane w odpowiednim czasie i w odpowiedniej dawce. Wieloośrodkowe badanie kliniczne wykazało szkodę w ARDS i zwiększoną śmiertelność, gdy leczenie było rozpoczęte na późniejszym etapie choroby.

Empirycznie, kortykosteroidy były podawane niekonsekwentnie osobom z COVID-19, a badania obserwacyjne wskazują, że mogą one mieć zarówno korzystne, jak i szkodliwe efekty. Podawanie kortykosteroidów w chorobie COVID-19 pozostaje przedmiotem debaty i niezgody.

Badanie przeprowadzone na 5270 pacjentach wykazało, że leczenie kortykosteroidami przynosi korzyści pacjentom w stanie krytycznym. Jednakże, ważne jest, aby zauważyć, że kortykosteroidy mogą również prowadzić do zwiększonych wskaźników śmiertelności i dłuższych pobytów w szpitalu u pacjentów z ARDS. Zazwyczaj, ARDS związane z SARS-CoV-2 jest z natury szkodliwe, ponieważ około 35% do 40% pacjentów ulega mu w krótkim okresie czasu.

Wpływ kortykosteroidów badano na 774 pacjentach z ciężkim COVID-19 i ARDS. W ciągu 28 dni obserwacji, 44,3% tych, którzy otrzymali kortykosteroidy, zmarło. Wskaźnik ryzyka zależy od dawki (wysoka dawka >200 mg prednizolonu) i czasu rozpoczęcia (w ciągu 3 dni od hospitalizacji). Oprócz opóźnienia w usuwaniu koronawirusa CoV-2, zaobserwowano również znaczący wskaźnik skutków ubocznych, w tym uszkodzenia mięśnia sercowego i wątroby oraz wstrząsu w grupie leczonej kortykosteroidami.

W retrospektywnej analizie kohortowej 309 pacjentów w stanie krytycznym z Zespołem Oddechowym Bliskiego Wschodu (MERS), stosowanie terapii kortykosteroidowej nie miało znaczącego wpływu na wskaźniki śmiertelności ani na czas, jaki zajęło wirusowi usunięcie z organizmu.

Podawanie deksametazonu w dawce 20 mg na dobę początkowo, a następnie 10 mg na dobę przez dziesięć dni, nie spowodowało żadnej zauważalnej poprawy klinicznej u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego ARDS. Wśród 7,235 pacjentów zaangażowanych w pięć RCT, 2,508 pacjentów otrzymało leczenie kortykosteroidami (konkretnie deksametazon lub metyloprednizolon). Jednakże, stosowanie kortykosteroidów nie spowodowało zmniejszenia śmiertelności wśród hospitalizowanych pacjentów z COVID-19 w ciągu 28 dni. Ponadto, nie było znaczącej różnicy w korzyściach klinicznych lub zdarzeniach niepożądanych w porównaniu do standardowej opieki. Niemniej jednak, wykorzystanie kortykosteroidów znacznie zwiększyło wskaźnik, w jakim osoby z COVID-19 są zwalniane z opieki medycznej.

Równolegle, wiele badań było za stosowaniem kortykosteroidów. W badaniu przeprowadzonym w Pakistanie; 100 pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego COVID-19 otrzymało metyloprednizolon 1 mg/kg/dzień lub deksametazon 8 mg/dzień podawany przez 5 dni. W obu grupach poprawiło się zapotrzebowanie na tlen i białko C-reaktywne (CRP), ale 15% -17% zmarło. Później obserwacyjna kohorta COVID-19 wykazała, że metyloprednizolon może zmniejszyć ryzyko śmierci u pacjentów z potwierdzonym zapaleniem płuc COVID-19.

Wstępne wyniki z badania RECOVERY wskazują, że podawanie deksametazonu może zmniejszyć wskaźnik śmiertelności w ciągu 28 dni u pacjentów z chorobą koronawirusową 2019 (COVID-19), jednak efekt ten jest wykazywany wyłącznie u pacjentów, którzy przechodzą inwazyjne oddychanie mechaniczne. Wśród hospitalizowanych pacjentów (n=2014), podawanie deksametazonu w dawce 6 mg na dobę przez okres dziesięciu dni skutkowało zmniejszeniem wskaźników śmiertelności dla osób, które przechodziły albo inwazyjną wentylację mechaniczną, albo otrzymywały tlen.

Początkowe podawanie wysokich dawek deksametazonu okazało się skuteczne i wykazało korzyści. W badaniu przeprowadzonym w 17 OIT, podawanie deksametazonu w dawce 20 mg na dobę od pierwszego do piątego dnia, a następnie w dawce 10 mg na dobę do dziesiątego dnia, pacjentom z ustalonym umiarkowanym do ciężkiego ARDS skutkowało zmniejszeniem konieczności wentylacji mechanicznej i śmierci. Występowanie niepożądanych zdarzeń związanych z kortykosteroidami nie wykazało żadnej znaczącej różnicy w porównaniu z grupą kontrolną.

Skuteczność deksametazonu została potwierdzona w kohorcie 350 pacjentów z COVID-19 prezentujących umiarkowany lub ciężki ARDS. Uczestnicy zostali podzieleni na dwie grupy: grupę standardowego leczenia i grupę standardowego leczenia uzupełnioną o ten sam schemat leczenia deksametazonem.

Badanie kliniczne z udziałem 1000 pacjentów z ciężką hipoksją wykazało skuteczność niskiej dawki hydrokortyzonu (200 mg/dobę przez 7 dni). Eksperyment był międzynarodowy, randomizowany, stratyfikowany i zaślepiony.

Glikokortykosteroidy wydają się być bezpieczne, nawet u osób, które stosują kortykosteroidy w sposób ciągły. Takie osoby obejmują tych z RMDs lub tych z historią stosowania leków immunosupresyjnych. Badanie przeprowadzone na 2050 osobach poddawanych leczeniu przewlekłego zapalenia stawów z powszechnie stosowanymi kortykosteroidami lub ukierunkowanymi syntetycznymi/biologicznymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMARDs) wykazało, że wskaźnik zakażenia COVID-19 był poniżej 1,5%.

Przeprowadzono badanie w celu oceny wpływu metyloprednizolonu z tocilizumabem na konwencjonalną terapię u pacjentów, u których rozwinął się zespół burzy cytokinowej. Grupa badawcza otrzymała wysoką dawkę dożylnego metyloprednizolonu przez okres 5 kolejnych dni. To podejście przyspieszyło proces powrotu do zdrowia oddechowego, zmniejszyło wskaźniki śmierci i zmniejszyło konieczność inwazyjnej wentylacji mechanicznej w przypadkach CSS związanego z COVID-19.

Podsumowując, na podstawie zakończonych do tej pory badań klinicznych, istnieją przekonujące dowody wskazujące na korelację między stosowaniem leków przeciwzapalnych w odpowiednim czasie a poprawą wskaźnika przeżycia. Jest to widoczne w obecnych wytycznych wydanych przez prominentne agencje zdrowia publicznego na całym świecie, które zalecają wykorzystanie leków przeciwzapalnych do łagodzenia burzy cytokinowej związanej z COVID-19. Dodatkowe dowody są niezbędne, aby całkowicie wyjaśnić korelację między tymi lekami a ciężkością COVID-19.

Jakie wnioski dla praktyki klinicznej możemy wyciągnąć z tych badań? Po pierwsze, wczesne rozpoznanie stanu zapalnego za pomocą biomarkerów (IL-6, CRP, D-dimer) jest kluczowe dla decyzji terapeutycznych. Po drugie, właściwy dobór agenta przeciwzapalnego powinien być uzależniony od stadium choroby, nasilenia zapalenia oraz profilu pacjenta. Po trzecie, korzyści z terapii skierowanych przeciwzapalnie mogą znacząco wpłynąć na redukcję postępu choroby i zmniejszenie śmiertelności, jednak konieczne jest monitorowanie działań niepożądanych.

W końcu, należy pamiętać, że leczenie COVID-19 wymaga podejścia zindywidualizowanego, uwzględniającego zarówno potencjalne korzyści, jak i ryzyko związane z poszczególnymi terapiami. Ciągłe aktualizowanie wiedzy na temat nowych dowodów z badań klinicznych jest kluczowe dla optymalizacji opieki nad pacjentami z COVID-19.

Podsumowanie

Pandemia COVID-19 postawiła przed światem medycznym bezprecedensowe wyzwanie w zakresie opracowania skutecznych metod leczenia. W artykule szczegółowo przeanalizowano pięć głównych opcji terapeutycznych: kolchicynę, interferon β, immunoglobuliny dożylne (IVIG), tocilizumab oraz kortykosteroidy. Kolchicyna wykazała obiecujące rezultaty w hamowaniu rozwoju umiarkowanych do ciężkich stadiów zakażenia, szczególnie przy wczesnym podaniu. Interferon β okazał się skuteczny w poprawie klinicznej pacjentów, zwłaszcza przy wczesnym zastosowaniu, choć wyniki badań są niejednoznaczne. IVIG przyniosły mieszane rezultaty, z potencjalnymi korzyściami przy wczesnym podaniu, ale wymagają dalszych badań. Tocilizumab wykazał skuteczność w hamowaniu burzy cytokinowej, szczególnie u pacjentów z wysokimi poziomami IL-6. Kortykosteroidy okazały się skuteczne głównie u pacjentów w stanie krytycznym, choć ich stosowanie wymaga ostrożności ze względu na potencjalne działania niepożądane. Kluczowe znaczenie ma indywidualizacja terapii oraz właściwy timing podania leków.