Skuteczność terapii IL-6R w leczeniu RZS – analiza porównawcza

Czym różnią się mechanizmy działania i dawki terapii IL-6R?

Hamowanie receptora interleukiny-6 (IL-6R) poprzez zastosowanie sarilumabu (SAR) lub tocilizumabu (TCZ) stało się kluczowym podejściem terapeutycznym w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS). Chociaż oba leki celują w ten sam receptor, różnią się istotnie pod względem struktury, powinowactwa do IL-6R oraz siły hamowania sygnalizacji IL-6. Sarilumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko IL-6Rα, natomiast tocilizumab to rekombinowane humanizowane przeciwciało monoklonalne anty-IL-6R. Co istotne, powinowactwo SAR do ludzkiego IL-6R jest około 20-krotnie większe niż TCZ, a jego potencjał hamowania sygnalizacji IL-6 jest około 4-krotnie silniejszy w testach laboratoryjnych.

Mimo tych różnic w mechanizmie działania, dotychczas nie przeprowadzono bezpośrednich porównań skuteczności SAR i TCZ u pacjentów z RZS w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej. Warto zwrócić uwagę, że zatwierdzone dawki początkowe i odstępy między dawkami dla TCZ różnią się w Europie, USA i Japonii. Przykładowo, w Europie zatwierdzony schemat dawkowania dla podskórnego TCZ (TCZ-SC) to 162 mg tygodniowo, podczas gdy w USA TCZ-SC rozpoczyna się od dawki 162 mg co drugi tydzień u pacjentów ważących mniej niż 100 kg. W Japonii początkowy odstęp między dawkami TCZ-SC wynosi 2 tygodnie niezależnie od masy ciała. Dla kontrastu, ta sama dawka SAR-SC wynosząca 200 mg co 2 tygodnie jest zatwierdzona we wszystkich trzech regionach.

Jak zaprojektowano i przeprowadzono badanie porównawcze?

W niniejszym wieloośrodkowym badaniu kohortowym podjęto próbę porównania skuteczności trzech strategii leczenia: SAR-SC 200 mg co 2 tygodnie, TCZ-SC 162 mg co 2 tygodnie oraz TCZ-IV 8 mg/kg miesięcznie u pacjentów z RZS, stosując metodę emulacji badania klinicznego. “Naszym celem było przeprowadzenie kompleksowego porównania tych trzech strategii leczenia w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej, aby dostarczyć lekarzom dowodów pomagających w podejmowaniu decyzji terapeutycznych” – wyjaśniają autorzy badania.

Badanie wykorzystało dane z rejestru ANSWER (Kansai Consortium for Well-Being of Rheumatic Disease Patients) w Japonii. Do analizy włączono 1001 pacjentów z RZS, którzy wcześniej nie otrzymywali inhibitorów IL-6R. Spośród nich 201 rozpoczęło leczenie SAR-SC, 546 TCZ-SC, a 254 TCZ-IV. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana w Clinical Disease Activity Index (CDAI) w 24. tygodniu, a drugorzędowe punkty końcowe obejmowały CDAI w tygodniach 4, 12 i 48, Disease Activity Score w 28 stawach (DAS28)-ESR w tygodniach 24 i 48, wskaźnik utrzymania leczenia w 48. tygodniu oraz przyczyny przerwania terapii.

W badaniu zastosowano zaawansowane metody statystyczne, w tym ważenie odwrotnym prawdopodobieństwem (IPW) w celu uwzględnienia różnic w zmiennych wyjściowych między grupami leczenia. Propensity score szacowano za pomocą wielomianowej regresji logistycznej, z kategorią leczenia jako zmienną zależną. Analizę wyników oparto na różnicy IPW, z 95% przedziałem ufności (CI) uzyskanym z liniowych modeli mieszanych z odporną wariancją. Dla wskaźników utrzymania leczenia obliczono skorygowane krzywe Kaplana-Meiera oraz współczynniki ryzyka (HR) z 95% CI z modeli proporcjonalnego hazardu Coxa.

Jakie są kluczowe wyniki i różnice między pacjentami?

Charakterystyka wyjściowa pacjentów różniła się między grupami leczenia. Pacjenci otrzymujący SAR-SC byli starsi, mieli najkrótszy czas trwania choroby i najwyższą aktywność choroby oraz częściej byli naiwni dla bDMARD/JAKi w porównaniu z pacjentami w dwóch pozostałych grupach. Pacjenci rozpoczynający leczenie TCZ-SC częściej byli płci żeńskiej i mieli najniższą aktywność choroby spośród wszystkich grup. Pacjenci rozpoczynający TCZ-IV wykazywali najdłuższy czas trwania choroby, wyższe stosowanie prednizolonu i metotreksatu oraz większą liczbę wcześniej podawanych bDMARD i JAKi.

Wyniki badania wykazały, że zmiana CDAI w 24. tygodniu wynosiła -10,18 (95% CI: -11,99 do -8,36) w grupie SAR-SC, -7,64 (-8,62 do -6,67) w grupie TCZ-SC i -6,64 (-8,33 do -4,95) w grupie TCZ-IV. Po zastosowaniu metody ważenia odwrotnym prawdopodobieństwem (IPW) w celu wyrównania różnic w charakterystyce wyjściowej pacjentów, różnica w zmianie CDAI w 24. tygodniu była o 2,53 punktu (95% CI: -4,38 do -0,69, p = 0,007) większa w grupie SAR-SC w porównaniu z grupą TCZ-SC. Natomiast między grupami TCZ-IV i TCZ-SC nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic (1,00, 95% CI: -0,68 do 2,69, p = 0,243).

Podobne wyniki uzyskano dla zmian CDAI w tygodniach 4, 12 i 48. Analizy wtórne wykorzystujące zmiany DAS28-ESR, SDAI lub poziomów CRP jako punkty końcowe również wykazały podobne trendy. Analizy eksploracyjne modyfikacji efektu wykazały, że w porównaniu z TCZ-SC, efekt TCZ-IV na zmianę CDAI był bardziej wyraźny u pacjentów będących w remisji lub z niską aktywnością choroby na początku badania niż u pacjentów z umiarkowaną lub wysoką aktywnością choroby (p dla interakcji = 0,038). Ponadto, efekt SAR-SC był wyższy u pacjentów z trombocytozą na początku badania niż u pacjentów bez niej (p dla interakcji = 0,015).

Czy farmakologia przekłada się na korzyści kliniczne?

Jak wyjaśniają naukowcy, różnice w skuteczności między SAR i TCZ mogą wynikać z ich odmiennych właściwości farmakologicznych. Badania symulacyjne wykazały, że zajętość rozpuszczalnego receptora IL-6R jest większa przy stosowaniu SAR-SC 200 mg co 2 tygodnie (98%), TCZ-SC 162 mg tygodniowo (>99%) i TCZ-IV 8 mg/kg co miesiąc (99%) niż przy TCZ-SC 162 mg co 2 tygodnie (84%) w stężeniach minimalnych w stanie stacjonarnym. Ponadto, analizy strukturalne wykazały, że chociaż oba przeciwciała wiążą się z domeną D3 IL-6R, dokładne interakcje są różne, co może wpływać na ich skuteczność w hamowaniu sygnalizacji IL-6.

Wcześniejsze badania kontrolowane z randomizacją i badanie obserwacyjne porównywały TCZ-SC 162 mg z różnymi odstępami między dawkami z TCZ-IV 8 mg/kg co 4 tygodnie. Badanie kontrolowane z randomizacją wykazało podobną skuteczność w połączeniu z konwencjonalnymi syntetycznymi DMARD między tygodniowym TCZ-SC 162 mg a miesięcznym TCZ-IV 8 mg/kg u pacjentów z wysoką aktywnością choroby. Natomiast w innym randomizowanym badaniu klinicznym fazy III, które obejmowało pacjentów z wysoką aktywnością choroby, monoterapia TCZ-SC 162 mg co dwa tygodnie wykazała porównywalną skuteczność i bezpieczeństwo do monoterapii TCZ-IV 8 mg/kg, chociaż wskaźnik odpowiedzi w 24. tygodniu był liczbowo wyższy w grupie TCZ-IV 8 mg/kg co miesiąc niż w grupie TCZ-SC 162 mg co dwa tygodnie.

Warto zadać pytanie: czy te różnice w skuteczności przekładają się na istotne klinicznie korzyści dla pacjentów? Biorąc pod uwagę, że minimalna istotna różnica w CDAI wynosi 6,0 u pacjentów z umiarkowaną aktywnością choroby, wszystkie trzy strategie leczenia osiągnęły ten próg. Ponadto, analiza eksploracyjna ograniczona do pacjentów z umiarkowaną do wysokiej aktywnością choroby nie wykazała istotnych statystycznie różnic w odsetku pacjentów osiągających niską aktywność choroby lub remisję między grupami SAR-SC i TCZ-IV w porównaniu z grupą TCZ-SC.

Możliwość uogólnienia wyników badania zależy od zatwierdzonych dawek w różnych krajach, ponieważ początkowy odstęp między dawkami i dawka TCZ różnią się między Europą, USA i Japonią. Biorąc pod uwagę, że odstęp między dawkami TCZ-SC w USA jest taki sam jak w badaniu, SAR-SC 200 mg co 2 tygodnie może być opcją dla pacjentów wymagających terapii IL-6Ri w USA i Japonii. Ponadto, ponieważ dawka TCZ-IV 8 mg/kg miesięcznie w Europie jest identyczna jak w badaniu, podawanie TCZ-SC co 2 tygodnie może być wystarczające dla niektórych stabilnych pacjentów, którzy są leczeni TCZ-IV i chcą przejść na podanie SC w Europie i Japonii.

Jakie wyzwania i dalsze kroki wskazują badacze?

Autorzy badania zwracają uwagę na pewne ograniczenia swojej pracy. Po pierwsze, rejestr nie zawierał danych o chorobach współistniejących, które mogły wpływać na wskaźniki utrzymania leczenia. Po drugie, mimo zastosowania metod IPW do minimalizacji wpływu czynników zakłócających, mogą istnieć resztkowe i niezmierzone czynniki zakłócające. Po trzecie, decyzja o przerwaniu leczenia i powody przerwania leczenia zależały od oceny każdego lekarza, a nie od znormalizowanych kryteriów. Po czwarte, nie można było zbadać wpływu IL-6Ri na zmiany radiograficzne i wyniki zgłaszane przez pacjentów. Po piąte, ponieważ nie porównano TCZ-SC 162 mg tygodniowo z innymi terapiami, wyników dotyczących SAR-SC 200 mg vs. TCZ-SC 162 mg co dwa tygodnie nie można po prostu ekstrapolować na kraje, gdzie początkowy odstęp między dawkami TCZ-SC wynosi 162 mg tygodniowo. Wreszcie, ponieważ kohorta obejmowała głównie pacjentów o normalnej wadze, a dawka TCZ-IV zmienia się w zależności od masy ciała, potrzebne są dalsze badania, aby zbadać skuteczność TCZ-IV w porównaniu z innymi terapiami u pacjentów otyłych.

Podsumowując, badanie to dostarcza cennych informacji na temat porównawczej skuteczności różnych strategii leczenia inhibitorami IL-6R u pacjentów z RZS w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej. “Nasze wyniki sugerują, że SAR-SC 200 mg co 2 tygodnie może być związany z większym zmniejszeniem aktywności choroby niż TCZ-SC 162 mg co 2 tygodnie u pacjentów z RZS, którzy wcześniej nie otrzymywali inhibitorów IL-6R” – konkludują autorzy. Jednakże, jak podkreślają, wielkość efektu powinna być starannie rozważona w kontekście różnicy kosztów, szczególnie w obliczu wprowadzenia biopodobnych TCZ-SC.

Czy te wyniki zmienią praktykę kliniczną? Jakie czynniki powinni brać pod uwagę lekarze przy wyborze między SAR a TCZ dla swoich pacjentów z RZS? Odpowiedzi na te pytania będą zależeć nie tylko od skuteczności klinicznej, ale także od profilu bezpieczeństwa, preferencji pacjenta, kosztów oraz dostępności poszczególnych leków w różnych systemach opieki zdrowotnej. Ponieważ mogą istnieć niezmierzone czynniki zakłócające, dokładnie zaplanowane badania head-to-head lub dalsze badania wykorzystujące inne zbiory danych są uzasadnione, aby wyciągnąć bardziej jednoznaczne wnioski dotyczące porównawczej skuteczności i bezpieczeństwa inhibitorów IL-6R u pacjentów z RZS.

Podsumowanie

Wieloośrodkowe badanie kohortowe przeprowadzone w Japonii na grupie 1001 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów porównało skuteczność trzech strategii leczenia: sarilumab podskórny (SAR-SC), tocilizumab podskórny (TCZ-SC) oraz tocilizumab dożylny (TCZ-IV). Sarilumab wykazał około 20-krotnie większe powinowactwo do ludzkiego IL-6R i 4-krotnie silniejszy potencjał hamowania sygnalizacji IL-6 w porównaniu z tocilizumabem. W 24. tygodniu leczenia grupa otrzymująca SAR-SC osiągnęła znacząco większą redukcję w Clinical Disease Activity Index w porównaniu z grupą TCZ-SC. Wyniki te potwierdzono również w innych punktach czasowych i przy użyciu alternatywnych wskaźników aktywności choroby. Mimo że wszystkie trzy strategie leczenia osiągnęły klinicznie istotną poprawę, SAR-SC 200 mg podawany co 2 tygodnie okazał się najbardziej skuteczny w redukcji aktywności choroby u pacjentów wcześniej nieleczonych inhibitorami IL-6R. Badanie podkreśla jednak potrzebę uwzględnienia dodatkowych czynników przy wyborze terapii, takich jak koszty, preferencje pacjenta oraz dostępność leków w różnych systemach opieki zdrowotnej.

Bibliografia

Onishi Akira, Tanaka Masao, Fujii Takayuki, Murata Koichi, Murakami Kosaku, Hashimoto Motomu, Watanabe Ryu, Nozaki Yuji, Ashida Chisato, Yamamoto Wataru, Yamada Hirotaka, Sendo Sho, Ebina Kosuke, Makino Hidehiko, Son Yonsu, Wada Yumiko, Hata Kenichiro, Matsuda Shuichi and Morinobu Akio. Comparative effectiveness of subcutaneous sarilumab 200 mg biweekly, subcutaneous Tocilizumab 162 mg biweekly, and intravenous Tocilizumab 8 mg/kg every 4 weeks in patients with rheumatoid arthritis: a prospective cohort study. Arthritis Research & Therapy 2025, 27, 1303-9. DOI: https://doi.org/10.1186/s13075-025-03514-x.