Sirolimus w iMCD opornej na tocilizumab – pierwsze badanie RCT

Czy inhibitory mTOR mogą być odpowiedzią na oporność na tocilizumab w iMCD?

Idiopatyczna wieloośrodkowa choroba Castlemana (iMCD) to rzadka, zagrażająca życiu choroba limfoproliferacyjna charakteryzująca się ogólnoustrojowym stanem zapalnym, objawami konstytucyjnymi i zaburzeniem produkcji cytokin, szczególnie interleukiny-6 (IL-6). Szacuje się, że w Stanach Zjednoczonych występuje 1000-5000 nowych przypadków rocznie. Tocilizumab – humanizowane przeciwciało monoklonalne przeciwko receptorowi IL-6 – stał się podstawą terapii iMCD, jednak około 40% pacjentów wykazuje niewystarczającą odpowiedź na to leczenie, co stanowi istotną niezaspokojoną potrzebę medyczną.

Najnowsze badania zidentyfikowały zaburzenie szlaku sygnałowego PI3K/AKT/mTOR w patogenezie iMCD, szczególnie w przypadkach opornych na blokadę IL-6. Ssak cel rapamycyny (mTOR) jest kluczowym regulatorem wzrostu komórek, metabolizmu i funkcji immunologicznych. Sirolimus (rapamycyna) – zatwierdzony przez FDA inhibitor mTOR stosowany w medycynie transplantacyjnej i innych stanach autoimmunologicznych – wykazał obiecujące wyniki w opisach przypadków iMCD opornej na tocilizumab.

Jakie było założenie tego badania?

To eksploracyjne badanie kontrolowane placebo zostało zaprojektowane w celu dostarczenia pierwszych randomizowanych dowodów dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa sirolimusu u pacjentów z iMCD oporną na tocilizumab. Przeprowadzono je w ośmiu ośrodkach medycznych w Japonii w okresie od października 2019 do kwietnia 2021. Choć wyzwania rekrutacyjne doprowadziły do wcześniejszego zakończenia badania z mniejszą niż planowano liczebnością próby (2 pacjentów zamiast planowanych 20), badanie dostarcza cennych informacji na temat potencjalnej roli hamowania mTOR w tej trudnej do leczenia populacji.

Badanie składało się z dwóch faz: 16-tygodniowej fazy podwójnie zaślepionej (randomizacja 1:1 do grupy sirolimusu 2 mg/dobę lub placebo) oraz fazy przedłużenia (LTE) z otwartym podawaniem sirolimusu. Kryteria włączenia obejmowały definitywną diagnozę iMCD opornej na tocilizumab (brak całkowitej remisji po >8 tygodniach leczenia), wiek ≥18 lat oraz stabilną dawkę kortykosteroidów przed rozpoczęciem badania.

Co badano jako główny punkt końcowy?

Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana w skali CHAP (CRP, Hemoglobin, Albumin, Performance Status) od wartości wyjściowej do 16. tygodnia. CHAP to zwalidowane narzędzie oceny aktywności choroby opracowane specjalnie dla iMCD, które łączy cztery kluczowe parametry: CRP (białko C-reaktywne), hemoglobinę, albuminę i stan sprawności (ECOG), każdy oceniany w pięciostopniowej skali (0-4). Łączna punktacja waha się od 0 do 16.

Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały poziomy hemoglobiny, albuminy i CRP, zmiany w rozmiarze węzłów chłonnych, globalną ocenę pacjenta i lekarza oraz parametry bezpieczeństwa, w tym zdarzenia niepożądane. W fazie przedłużenia monitorowano te wyniki w celu oceny długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa leczenia.

Kogo włączono do badania?

Dwóch pacjentów z iMCD oporną na tocilizumab zostało zrandomizowanych 1:1 do otrzymywania sirolimusu lub placebo. Pacjent C04-01 (kobieta, 47 lat, typ komórek plazmatycznych) otrzymał sirolimus, natomiast pacjent C06-02 (mężczyzna, 61 lat, typ naczyniowo-szklisty) otrzymał placebo. Charakterystyki wyjściowe różniły się znacząco: C04-01 miał CHAP score 1, CRP 19 mg/L, hemoglobinę 13,1 g/dL i albuminę 4,3 g/dL, podczas gdy C06-02 prezentował wyższe wartości: CHAP score 3, CRP 43 mg/L, hemoglobinę 10,4 g/dL i albuminę 3,2 g/dL.

Obaj pacjenci ukończyli pełną 16-tygodniową fazę podwójnie zaślepioną z doskonałą zgodnością (99,2% dla C04-01, 100% dla C06-02). Następnie obaj włączyli się do fazy przedłużenia otrzymując sirolimus w otwartym schemacie przez kolejne 24-40 tygodni, z łącznym czasem leczenia wynoszącym 413 dni (C04-01) i 420 dni (C06-02). Stężenia sirolimusu we krwi potwierdziły odpowiednią ekspozycję na lek przez cały okres badania.

Jakie wyniki zaobserwowano w 16-tygodniowej fazie kontrolowanej?

Pierwszorzędowy punkt końcowy – zdefiniowany jako zmniejszenie ≥1 punktu w skali CHAP od wartości wyjściowej do 16. tygodnia – nie został osiągnięty u żadnego z uczestników. Pacjent leczony sirolimusem (C04-01) miał stabilny CHAP score równy 1 zarówno na początku, jak i w 16. tygodniu, co wskazuje na brak zmiany. W przeciwieństwie do tego, pacjent otrzymujący placebo (C06-02) doświadczył wzrostu CHAP score z 3 na początku do 5 w 16. tygodniu, co sugeruje progresję choroby.

Stężenia sirolimusu we krwi u pacjenta C04-01 wzrosły stopniowo od 9,2 ng/mL w 1. tygodniu do 27,8 ng/mL w 16. tygodniu, potwierdzając ekspozycję terapeutyczną. U pacjenta otrzymującego placebo stężenia pozostawały poniżej poziomu wykrywalności (<1,0 ng/mL) przez cały okres.

W odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych, w 16. tygodniu żadna z grup nie wykazała redukcji poziomów hemoglobiny, albuminy ani CRP w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Ocena lekarza dotycząca aktywności choroby wykazała spadek u pacjenta leczonego sirolimusem (z 16 do 11 w skali VAS) i wzrost w grupie placebo (z 22 do 40), co wskazuje odpowiednio na poprawę i pogorszenie postrzeganej aktywności choroby. Jednak samoocena pacjenta nie wykazała spadku aktywności choroby w żadnej z grup.

Co się zmieniło w fazie otwartego przedłużenia?

Po zakończeniu 16-tygodniowej fazy podwójnie zaślepionej, obaj pacjenci przeszli do fazy otwartego przedłużenia (LTE), w której otrzymywali sirolimus. Analiza długoterminowa wykazała interesujące trendy. Pacjent C04-01, który otrzymywał sirolimus od początku, utrzymywał stabilne, niskie wartości CHAP score i CRP przez cały okres badania, co wskazuje na konsekwentną kontrolę choroby.

Natomiast pacjent C06-02, który początkowo otrzymywał placebo, wykazał znaczącą poprawę po przełączeniu na sirolimus w fazie LTE. CHAP score, który był wysoki podczas fazy RCT (wzrósł z 3 do 5), zaczął stopniowo spadać po rozpoczęciu leczenia sirolimusem, osiągając wartość 3 po kilku tygodniach otwartej terapii. Podobnie, poziomy CRP u tego pacjenta, które były podwyższone i zmienne w fazie placebo, wykazały trend spadkowy w fazie LTE, korelując z obserwowaną poprawą kliniczną.

Systematyczna ocena kliniczna i radiologiczna przez cały okres badania (do 420 dni) nie wykazała wymiernego powiększenia węzłów chłonnych ani powiększenia narządów u żadnego z uczestników. Żaden z pacjentów nie osiągnął całkowitej odpowiedzi (CR) ani częściowej odpowiedzi (PR) w 16. tygodniu zgodnie z kryteriami odpowiedzi na leczenie Castleman Disease Collaborative Network (CDCN).

Jak bezpieczne było długotrwałe stosowanie sirolimusu?

Nie odnotowano żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych podczas żadnej z faz badania. Łagodne zdarzenia niepożądane obejmowały owrzodzenia jamy ustnej (uznane za prawdopodobnie związane z sirolimusem), opryszczkę jamy ustnej, zapalenie żołądka i jelit, objawy związane ze szczepieniem oraz drobne dolegliwości mięśniowo-szkieletowe. Wszystkie zdarzenia miały nasilenie stopnia 1-2.

Monitorowanie laboratoryjne nie wykazało klinicznie istotnych nieprawidłowości, które można by przypisać badanemu lekowi. Przedłużony czas leczenia (do 420 dni) dostarczył cennych długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa, potwierdzających tolerancję sirolimusu w tej populacji pacjentów. Fakt, że sirolimus był dobrze tolerowany bez nowych obaw związanych z bezpieczeństwem przez długi okres leczenia, jest szczególnie zachęcający dla pacjentów, którzy wyczerpali inne opcje terapeutyczne.

Dlaczego hamowanie mTOR może działać w iMCD?

Najnowsze badania wykazały, że iMCD obejmuje nie tylko nadmierną sygnalizację IL-6, ale także nieprawidłową aktywację szlaku PI3K/AKT/mTOR, który reguluje wzrost komórek, metabolizm i odpowiedzi immunologiczne. W szczególności wykazano aktywację mTORC1 i mTORC2 w węzłach chłonnych pacjentów z iMCD-TAFRO, co dostarcza biologicznego uzasadnienia dla hamowania mTOR.

Sirolimus, jako inhibitor mTOR, może wywierać działanie terapeutyczne poprzez hamowanie nieprawidłowej limfoproliferacji i produkcji cytokin, stabilizując w ten sposób aktywność choroby w opornych przypadkach. Mechanizm ten różni się od działania tocilizumabu, co może tłumaczyć potencjalną skuteczność w przypadkach opornych na blokadę receptora IL-6.

“Sirolimus, inhibitor mTOR, może wywierać działanie terapeutyczne poprzez hamowanie nieprawidłowej limfoproliferacji i produkcji cytokin, stabilizując aktywność choroby w opornych przypadkach” – piszą autorzy badania. Skuteczność sirolimusu została wykazana nie tylko w iMCD-TAFRO, ale także w iMCD-NOS (nie określono inaczej), co sugeruje szerszy potencjał terapeutyczny tego leczenia.

Jakie są główne ograniczenia tego badania?

Autorzy uznają kilka istotnych ograniczeń: (1) niezwykle mała liczebność próby uniemożliwia analizę statystyczną; (2) wczesne zakończenie może wprowadzać błąd selekcyjny; (3) różnice wyjściowe między uczestnikami ograniczają interpretację porównawczą; (4) rekrutacja w jednym kraju może ograniczać możliwość uogólnienia wyników; (5) brak formalnego planu analizy okresowej dla decyzji o wcześniejszym zakończeniu.

Przedwczesne zakończenie badania wynikało głównie z trudności w uzyskaniu preparatów placebo – producent zmienił formulację tabletek sirolimusu, co uniemożliwiło wytworzenie pasujących tabletek placebo. Dodatkowo, rozprzestrzenianie się pandemii COVID-19 znacząco przyczyniło się do napotkanych wyzwań, szczególnie wpływając na niechęć pacjentów do częstych wizyt w szpitalu, co dodatkowo skomplikowało realizację badania.

Jak interpretować wyniki przy tak małej próbie?

Brak redukcji CHAP score u pacjenta leczonego sirolimusem skłania do dyskusji na temat interpretacji “skuteczności” w tak złożonej chorobie jak iMCD, gdzie stabilizacja może być równie istotna klinicznie jak redukcja, szczególnie w chorobie znanej z wyniszczających zaostrzeń i postępującego pogorszenia. Zatem stabilny CHAP score obserwowany u pacjenta C04-01 może sugerować korzystny efekt sirolimusu, który nie został uchwycony przez rygorystyczne kryteria pierwszorzędowego punktu końcowego.

Chociaż pierwszorzędowa skuteczność oparta na CHAP score nie została zaobserwowana, drugorzędowe punkty końcowe dostarczyły mieszanych sygnałów. Poprawa oceniana przez lekarza u pacjenta leczonego sirolimusem oraz miary jakości życia, które poprawiły się lub pozostały stabilne w niektórych domenach, kontrastowały z pogarszającym się stanem pacjenta otrzymującego placebo.

Co więcej, poprawa zaobserwowana w CHAP score oraz poziomie CRP podczas otwartej fazy LTE u pacjenta początkowo przydzielonego do grupy placebo dodatkowo wspiera potencjalną skuteczność sirolimusu. “Ciągłe podawanie sirolimusu nie wzbudziło żadnych nowych obaw dotyczących bezpieczeństwa, co sugeruje korzystny profil bezpieczeństwa przy długotrwałym stosowaniu” – konkludują autorzy.

Czy warto kontynuować badania nad sirolimusem w iMCD?

To eksploracyjne badanie stanowi pierwszą prospektywną ocenę sirolimusu w iMCD opornej na tocilizumab, mimo przedwczesnego zakończenia z udziałem tylko dwóch uczestników. Choć niezwykle mała liczebność próby uniemożliwia definitywne wnioski dotyczące skuteczności, kontrastujące przebiegi choroby obserwowane między grupami leczenia oraz systematyczna poprawa po przełączeniu pacjenta z placebo na sirolimus dostarczają znaczących wskazówek dotyczących potencjalnej roli terapeutycznej hamowania mTOR w tej trudnej populacji pacjentów.

Dane zebrane w tym rygorystycznym środowisku badawczym mogą być pomocne w kierowaniu przyszłymi badaniami i poprawie strategii opieki nad pacjentami z iMCD. Stabilizacja choroby, poprawa jakości życia i korzystny profil bezpieczeństwa przy długotrwałym stosowaniu (ponad rok) sugerują, że sirolimus może być wartościową opcją dla pacjentów, którzy wyczerpali inne możliwości terapeutyczne.

Potrzebne są większe, wieloośrodkowe badania z odpowiednią liczebnością próby, aby definitywnie ocenić skuteczność sirolimusu w tej populacji. Wyniki tego badania pilotażowego, mimo ograniczeń, dostarczają cennych danych dotyczących bezpieczeństwa i wstępnych sygnałów skuteczności, które powinny informować projektowanie przyszłych badań klinicznych w tej rzadkiej i trudnej do leczenia chorobie.

Pytania i odpowiedzi