Jakie są kluczowe cechy badania klinicznego i populacji pacjentów?
Badanie jednoośrodkowe przeprowadzone w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej objęło 119 pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych przeciwciałami bispecyficznymi: teclistamabem (n=45), elranatamabem (n=40), talquetamabem (n=23), linvoseltamabem (n=10) oraz kombinacją teclistamab/talquetamab (n=1). Wszystkim pacjentom podano profilaktycznie pojedynczą dawkę tocilizumabu (8 mg/kg) przed pierwszą dawką step-up przeciwciała bispecyficznego, bez powtarzania jej przed kolejnymi dawkami step-up czy późniejszymi dawkami.
Populacja badana charakteryzowała się medianą wieku 67 lat (zakres 35-87), z 24,6% pacjentów w wieku ≥75 lat. Wśród badanych 52,1% stanowiły kobiety, 18,5% osoby rasy czarnej, a 41,2% było pochodzenia latynoskiego. Większość pacjentów (70,6%) miała dobry stan sprawności według ECOG (0-1), jednak włączono również osoby z wynikiem 2 (23,5%) oraz 3-4 (5,9%). Co istotne, 63,9% pacjentów spełniało co najmniej jedno kryterium wykluczenia z odpowiednich badań klinicznych dla stosowanych leków. U 26,9% pacjentów stwierdzono cechy wysokiego ryzyka cytogenetycznego (del17p, t(4;14) lub t(14;16)). Pacjenci otrzymali wcześniej średnio 4,5 linii terapii (zakres 1-16), przy czym 89,1% było wcześniej leczonych trzema klasami leków, a 53,8% było eksponowanych na pięć różnych leków przeciwszpiczakowych.
- Profilaktyczne podanie pojedynczej dawki tocilizumabu (8 mg/kg) znacząco zredukowało ryzyko CRS do 10,1%
- Większość przypadków CRS była łagodna (10 przypadków stopnia 1, 2 przypadki stopnia 2)
- Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) wyniósł 65,7%, z czego:
– 38,1% osiągnęło całkowitą remisję
– 48,6% uzyskało bardzo dobrą częściową odpowiedź lub lepszą - Mediana czasu hospitalizacji była relatywnie krótka: 4-7 dni w zależności od stosowanego leku
Czy profilaktyka tocilizumabu redukuje ryzyko CRS?
Zastosowanie profilaktycznej dawki tocilizumabu wiązało się z niskim odsetkiem zespołu uwalniania cytokin (CRS) wynoszącym 10,1% (95% CI: 5,3-17%). Częstość CRS dla poszczególnych przeciwciał wynosiła: teclistamab 8,9%, elranatamab 12,5%, talquetamab 13%, a przy linvoseltamabie nie zaobserwowano przypadków CRS. Wśród 12 pacjentów, którzy doświadczyli CRS, 10 przypadków było stopnia 1, a 2 przypadki stopnia 2. Nie odnotowano zdarzeń CRS stopnia ≥3. U pacjentów z CRS, większość zdarzeń wystąpiła podczas dawkowania step-up (3 po dawce 1, 5 po dawce 2 i 2 po dawce 3). Nie było konieczności podawania dodatkowych dawek tocilizumabu ani deksametazonu z powodu CRS. Wystąpiły jedynie 2 opóźnienia w terapii spowodowane CRS (1 i 2 dni).
Zaobserwowano pewne różnice w charakterystyce wyjściowej między pacjentami, którzy nie doświadczyli CRS, a tymi, u których wystąpił CRS pomimo profilaktycznego tocilizumabu. Pacjenci, którzy doświadczyli CRS, częściej byli rasy czarnej (41,7% vs 16%) lub pochodzenia latynoskiego (33,3% vs 23,6%). Częściej mieli również odsetek plazmocytów w szpiku kostnym >60% (58,3% vs 21%), niższą medianę wcześniejszych terapii (4 vs 5), rzadziej przeszli przeszczep komórek macierzystych (33,3% vs 40,6%) lub rzadziej byli wcześniej leczeni koniugatem przeciwciało-lek skierowanym przeciwko BCMA (0% vs 8,5%). Jednak pacjenci, którzy doświadczyli CRS pomimo profilaktycznego tocilizumabu, częściej byli eksponowani na trzy klasy leków (100% vs 87,7%).
- ICANS wystąpił u 5,9% pacjentów, z czego 3 przypadki stopnia 3 przy stosowaniu talquetamabu
- Główne toksyczności hematologiczne:
– Neutropenia stopnia ≥3: 44,5% pacjentów
– Niedokrwistość stopnia ≥3: 35,3% pacjentów
– Trombocytopenia stopnia ≥3: 26,9% pacjentów - Infekcje udokumentowano u 47,1% pacjentów, z czego 17,6% stopnia ≥3
- Obniżony poziom IgG stwierdzono u 79,8% pacjentów
Jak radzić sobie z neurotoksycznością i toksycznością hematologiczną?
Częstość występowania zespołu neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu immunologicznego (ICANS) wynosiła 5,9% (95% CI: 2,4-11,7%). Dla poszczególnych leków odsetek ICANS wynosił: teclistamab 6,7%, elranatamab 0%, talquetamab 17,4%, a przy linvoseltamabie nie zaobserwowano przypadków. Wszystkie 3 przypadki ICANS stopnia 3 wystąpiły u pacjentów leczonych talquetamabem (13%). Tylko w 2 przypadkach podano dodatkowe dawki tocilizumabu z powodu ICANS, 4 pacjentom podano deksametazon, a 2 otrzymało anakinrę. Wśród pacjentów, którzy doświadczyli ICANS, 2 przypadki były stopnia 1, 2 stopnia 2 i 3 stopnia 3. Jeden z podejrzewanych przypadków ICANS stopnia 3 (obniżony wynik w skali encefalopatii z możliwym napadem padaczkowym) wystąpił u pacjenta z rozpoznanym szpiczakiem ośrodkowego układu nerwowego i krwotokiem wewnątrzczaszkowym. Drugi podejrzewany przypadek ICANS stopnia 3 (napad padaczkowy) wystąpił u pacjenta z białaczką plazmocytową, który wymagał opieki na oddziale intensywnej terapii z powodu zapalenia płuc, zależności od dializy i podejrzenia rozsianego zakażenia wirusem Varicella-Zoster. Trzeci podejrzewany przypadek ICANS stopnia 3 (obniżony wynik w skali encefalopatii) wystąpił u pacjenta z wyjściowym zapotrzebowaniem na dializy i neuropatią, który miał >90% plazmocytozę w ostatniej biopsji szpiku kostnego.
Obserwowano także typowe dla tej klasy leków toksyczności hematologiczne: neutropenię stopnia ≥3 u 44,5% pacjentów (mediana czasu wystąpienia 16 dni), niedokrwistość stopnia ≥3 u 35,3% oraz trombocytopenię stopnia ≥3 u 26,9% chorych. Obniżony poziom IgG (<400 mg/dl) stwierdzono u 79,8% pacjentów, a udokumentowane infekcje wystąpiły u 47,1% chorych podczas mediany okresu obserwacji wynoszącej 191,5 dni. Infekcje stopnia ≥3 wystąpiły u 17,6% pacjentów. Najczęściej obserwowanymi typami infekcji były zakażenia górnych dróg oddechowych (19,3%), COVID-19 (9,2%), zapalenie płuc (6,7%), reaktywacja cytomegalowirusa (5,9%) i gorączka neutropeniczna (5%).
Jakie są efekty terapeutyczne i praktyczne wnioski?
Wśród 105 pacjentów, u których możliwa była ocena odpowiedzi, całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) wyniósł 65,7% (95% CI: 55,8-74,7%). Najlepszą odpowiedzią była całkowita remisja u 38,1% pacjentów, częściowa odpowiedź u 17,1%, stabilizacja choroby u 21%, a progresja choroby u 13,3% chorych. Łącznie 48,6% pacjentów (95% CI: 38,7-58,5%) osiągnęło bardzo dobrą częściową odpowiedź lub lepszą. Dla poszczególnych leków ORR wynosił: teclistamab 55,6%, elranatamab 73% i talquetamab 78,3%. Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji wyniosła 8,1 miesięcy dla teclistamabu i nie została osiągnięta dla elranatamabu i talquetamabu. Przy medianie obserwacji wynoszącej 191,5 dni (zakres 6-647), mediana czasu trwania odpowiedzi nie została osiągnięta. W momencie odcięcia danych 58,8% pacjentów nadal kontynuowało terapię przeciwciałami bispecyficznymi.
W badaniu zaobserwowano również krótszy czas hospitalizacji w porównaniu do wcześniejszych doniesień. Mediana czasu hospitalizacji wynosiła 7 dni (zakres 5-19) dla teclistamabu, 4 dni (zakres 3-46) dla elranatamabu i 7 dni (zakres 6-39) dla talquetamabu, odzwierciedlając przyspieszone schematy dawkowania step-up bez opóźnień.
Badanie to dowodzi, że pojedyncza dawka profilaktycznego tocilizumabu przed pierwszą dawką step-up przeciwciał bispecyficznych znacząco zmniejsza częstość i nasilenie CRS, bez negatywnego wpływu na skuteczność terapeutyczną. Obserwowany ORR (65,7%) jest porównywalny z wynikami innych badań w populacjach rzeczywistych, gdzie nie stosowano profilaktycznie tocilizumabu. Profilaktyczne podejście może poprawić doświadczenia pacjentów, zmniejszyć wykorzystanie zasobów ochrony zdrowia i potencjalnie umożliwić ambulatoryjne podawanie tych leków u wybranych pacjentów. Wyniki sugerują, że tocilizumab jest skuteczniejszy jako środek zapobiegawczy niż reaktywny w zarządzaniu CRS związanym z przeciwciałami bispecyficznymi w szpiczaku mnogim.
Podsumowanie
Badanie jednoośrodkowe objęło 119 pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych różnymi przeciwciałami bispecyficznymi, którym podano profilaktycznie pojedynczą dawkę tocilizumabu. Mediana wieku pacjentów wynosiła 67 lat, a większość znajdowała się w dobrym stanie sprawności. Zastosowanie profilaktycznej dawki tocilizumabu skutkowało niskim odsetkiem CRS (10,1%), przy czym większość przypadków była łagodna. Częstość występowania ICANS wynosiła 5,9%, z trzema przypadkami stopnia 3 występującymi u pacjentów leczonych talquetamabem. Obserwowano typowe toksyczności hematologiczne, w tym neutropenię, niedokrwistość i trombocytopenię stopnia ≥3. Całkowity odsetek odpowiedzi wyniósł 65,7%, z całkowitą remisją u 38,1% pacjentów. Mediana czasu hospitalizacji była stosunkowo krótka, co odzwierciedla skuteczność przyspieszonego schematu dawkowania. Wyniki wskazują, że profilaktyczne zastosowanie tocilizumabu jest skuteczną strategią w redukcji CRS, bez negatywnego wpływu na efektywność terapii.
