Metyloprednizolon 30 mg/kg/dzień z tocilizumabem w ANE u dzieci

Ostra martwicza encefalopatia (ANE) to rzadkie, ale niezwykle groźne schorzenie neurologiczne wieku dziecięcego, najczęściej wywołane infekcjami wirusowymi – grypą, SARS-CoV-2 czy wirusem opryszczki typu 6. Pomimo szacowanej częstości występowania wynoszącej zaledwie 0,17–1 przypadek na milion dzieci rocznie, choroba ta charakteryzuje się gwałtownym przebiegiem z obustronnym uszkodzeniem wzgórza i pnia mózgu, często prowadząc do niepomyślnego rokowania, zanim skuteczne leczenie może zostać wdrożone. Śmiertelność w ANE waha się od 40% do 75%, a u ocalałych często utrzymują się ciężkie deficyty neurologiczne.

Patofizjologia ANE opiera się na wywołanej infekcją burzy cytokinowej, z nadmierną produkcją mediatorów prozapalnych, zwłaszcza interleukiny 6 (IL-6). Ta nadmierna odpowiedź zapalna prowadzi do przerwania bariery krew-mózg, obrzęku mózgu i uszkodzenia neuronów. Obecnie stosowane immunoterapie – w tym wysokie dawki metyloprednizolonu (MP), dożylne immunoglobuliny (IVIG) i plazmafereza (PLEX) – są wykorzystywane empirycznie, bez jasnych wytycznych dotyczących optymalnego dawkowania i sekwencji podawania. Tocilizumab, antagonista receptora IL-6, pojawił się jako potencjalna opcja terapeutyczna w ciężkich przypadkach, choć dowody potwierdzające jego skuteczność pozostają ograniczone.

Czy niższe dawki steroidów wystarczają w leczeniu ANE?

Wczesne podanie MP w dawce 30 mg/kg/dzień może wiązać się z lepszymi wynikami w ANE. Jednak w praktyce klinicznej, szczególnie w Chinach, podczas początkowej fazy leczenia częściej stosowano niższe dawki (np. <20 mg/kg/dzień). Ta preferencja mogła odzwierciedlać obawy dotyczące potencjalnych działań niepożądanych wysokodawkowego MP – wtórnych zakażeń i hiperglikemii wywołanej stresem – oraz ograniczone doświadczenie w leczeniu ANE.

Do tej pory bezpośrednie dowody porównawcze dotyczące skuteczności różnych strategii dawkowania MP pozostają niewystarczające. Co więcej, potencjalne korzyści tych schematów, zwłaszcza w połączeniu z terapiami uzupełniającymi, takimi jak tocilizumab, nie zostały systematycznie ocenione. W tym kontekście zespół z Beijing Children’s Hospital podjął się analizy 65 przypadków ANE u dzieci leczonych w latach 2016–2024, aby ocenić związek między różnymi strategiami immunomodulacyjnymi a 28-dniową śmiertelnością po wypisie w różnych grupach ryzyka klinicznego.

Jak przeprowadzono badanie i jak stratyfikowano pacjentów?

Retrospektywna analiza objęła dzieci z ANE przyjęte na oddział intensywnej terapii Beijing Children’s Hospital w latach 2016–2024. Rozpoznanie ustalono zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami Mizuguchi, obejmującymi: ostrą encefalopatię po chorobie gorączkowej z gwałtownym pogorszeniem świadomości i drgawkami, wieloogniskowe zmiany w mózgu z wymaganym obustronnym symetrycznym zajęciem wzgórza w obrazowaniu, podwyższone białko w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) bez pleocytozy oraz podwyższone transaminazy bez hiperamonemii.

Z początkowej grupy 82 pacjentów wykluczono 17 dzieci, które zmarły w ciągu 24 godzin od przyjęcia z Glasgow Coma Scale (GCS) wynoszącym 2T, pozostawiając 65 pacjentów do analizy skuteczności immunoterapii. Mediana wieku wynosiła 4,8 roku (IQR: 2,8–7,7 lat), z niemal równym rozkładem płci. Grypa A i SARS-CoV-2 zostały zidentyfikowane jako dominujące patogeny infekcyjne.

W momencie przyjęcia 46,2% (30/65) pacjentów zakwalifikowano jako niskiego lub średniego ryzyka (ANE-SS <5), podczas gdy 53,8% (35/65) jako wysokiego ryzyka (ANE-SS ≥5). Pacjenci wysokiego ryzyka byli istotnie starsi (mediana: 5,0 vs 3,0 lat, p=0,020) i prezentowali cięższe objawy kliniczne – głębszą śpiączkę (GCS ≤5: 76,9% vs 33,3%, p<0,001), wyższą częstość wstrząsu (69,2% vs 6,7%, p<0,001) i zajęcia pnia mózgu (84,6% vs 26,7%, p<0,001).

Jak zmieniały się strategie leczenia na przestrzeni lat?

Analiza trendów leczniczych z okresu 2016–2024 ujawniła znaczące zmiany w strategiach immunoterapii i związanych z nimi wynikach śmiertelności. Stosowanie immunoterapii pierwszej linii – definiowanej jako wysokodawkowy MP (≥20 mg/kg/dzień) w połączeniu z IVIG – wzrosło stopniowo z 33,3% w latach 2016–2018 do 100% w 2021 roku. Co istotne, stosowanie schematu 30 mg/kg/dzień MP wzrosło gwałtownie z 15,4% w 2022 roku do 62,5% w 2024 roku.

Zastosowanie PLEX stopniowo rosło w badanym okresie, wahając się od 20,0% do 52,4%, z wyjątkiem 2021 roku, kiedy nie było wykorzystywane. Tocilizumab, wprowadzony po raz pierwszy w 2023 roku, został szybko włączony do praktyki klinicznej – jego stosowanie wzrosło z 38,1% do 62,5% w ciągu zaledwie roku.

Śmiertelność wahała się od 40% do 75%, osiągając szczyt w 2019 roku, gdy stosowanie immunoterapii było najniższe. W kolejnych latach śmiertelność stopniowo spadała wraz ze wzrostem stosowania intensywnych schematów immunoterapii, szczególnie tych łączących 30 mg/kg/dzień MP, PLEX i tocilizumab – osiągając 38,9% w 2022 roku, 36,8% w 2023 roku i 16,7% w 2024 roku. Warto zauważyć, że wskaźniki ciężkości choroby, w tym ANE-SS ≥5, zajęcie pnia mózgu i wentylacja mechaniczna, pozostały względnie stałe w całym badanym okresie.

Czy wyższa dawka metyloprednizolonu rzeczywiście poprawia przeżywalność?

W grupie niskiego ryzyka (ANE-SS <5) wysokodawkowe schematy MP wykazały wyraźne korzyści w zakresie przeżywalności. Leczenie 30 mg/kg/dzień MP osiągnęło 100% przeżywalność, podczas gdy 20 mg/kg/dzień skutkowało 90,9% przeżywalnością, w porównaniu do zaledwie 40% przy niższych dawkach (10–20 mg/kg/dzień) (p=0,029).

U pacjentów wysokiego ryzyka (ANE-SS ≥5) przeżywalność wyraźnie zależała od dawki: 75% przy 30 mg/kg/dzień, 25% przy 20 mg/kg/dzień i tylko 14,3% przy 10–20 mg/kg/dzień (p=0,024). Te zależności pozostały istotne statystycznie w jednoczynnikowej analizie regresji Coxa (p<0,001), ale utraciły istotność w modelu wieloczynnikowym (p=0,321), prawdopodobnie ze względu na ograniczoną liczebność próby w niektórych podgrupach.

„Wczesne podanie wysokodawkowych kortykosteroidów dożylnych jest kluczowe dla optymalizacji skuteczności leczenia w ANE, z typowym międzynarodowym schematem 30 mg/kg/dzień MP” – podkreślają autorzy badania, zwracając uwagę, że wcześniejsze badania w Chinach często stosowały niższe dawki początkowe z powodu braku międzynarodowych wytycznych konsensusu dla ANE.

Czy tocilizumab zmienia rokowanie w ciężkich przypadkach ANE?

Tocilizumab, jako antagonista receptora IL-6, wywiera działanie przeciwzapalne poprzez blokowanie szlaku sygnałowego IL-6 i przywracanie integralności bariery krew-mózg. Chociaż retrospektywne badania dostarczały sprzecznych danych dotyczących jego wpływu na śmiertelność, większość dowodów wspiera jego rolę jako realnej opcji terapeutycznej dla ciężkich pacjentów z ANE.

W niniejszym badaniu tocilizumab (8–12 mg/kg × 1 dawka) istotnie poprawił przeżywalność u pacjentów wysokiego ryzyka – wskaźnik przeżywalności wyniósł 81,8% w porównaniu do 12,5% u tych, którzy go nie otrzymali (p=0,005). Ten efekt został dodatkowo potwierdzony w wieloczynnikowej analizie regresji Coxa, która wykazała silny niezależny efekt ochronny (współczynnik ryzyka HR=0,04; 95% CI: 0,01–0,18; p<0,001).

Analiza przeżywalności ujawniła, że w grupie otrzymującej tocilizumab wskaźniki przeżywalności wynosiły 80% dla pacjentów otrzymujących 20 mg/kg/dzień MP i 83,3% dla tych otrzymujących 30 mg/kg/dzień. Natomiast w grupie bez tocilizumabu wskaźniki przeżywalności były znacząco niższe – 0% w podgrupie 20 mg/kg/dzień i 50% w podgrupie 30 mg/kg/dzień.

Dalsze badanie powrotu do zdrowia neurologicznego po 6 miesiącach od wypisu wykazało, że wśród pacjentów otrzymujących tocilizumab w połączeniu z 30 mg/kg/dzień MP, 60,0% osiągnęło dobry wynik (wynik POPC ≤2, wskazujący na normalną funkcję lub łagodną niepełnosprawność), w porównaniu do 25% w podgrupie 20 mg/kg/dzień. W grupie bez tocilizumabu przeżyło tylko jedno dziecko w podgrupie 30 mg/kg/dzień. Chociaż zaobserwowana różnica nie była istotna statystycznie, prawdopodobnie ze względu na małą liczebność próby, wyniki te sugerują, że tocilizumab w połączeniu z wysokodawkowym MP (30 mg/kg/dzień) może poprawić zarówno przeżywalność, jak i potencjalnie długoterminowe wyniki neurologiczne u pacjentów wysokiego ryzyka z ANE.

Czy plazmafereza przynosi korzyści w leczeniu ANE?

PLEX może potencjalnie redukować osoczowe czynniki zapalne i rekonstruować gradient stężeń między lokalnymi ogniskami infekcji a krążeniem, tym samym wzmacniając rekrutację leukocytów i klirens patogenów. Chociaż wydaje się teoretycznie korzystna w ciężkich przypadkach ANE, takich jak te z wynikiem ANE-SS ≥2, w tym prezentacje umiarkowane do ciężkich, lub dla pacjentów ze słabą odpowiedzią na immunoterapię, obecne dowody pozostają ograniczone.

W niniejszym badaniu 13 pacjentów wysokiego ryzyka otrzymało PLEX, z czego 69,2% rozpoczęto w ciągu 24 godzin. Jednak nie zaobserwowano istotnej poprawy śmiertelności ani wyników neurologicznych w porównaniu z kontrolami bez PLEX. Chociaż stosowanie PLEX wzrosło w czasie, nie wykazało istotnego wpływu terapeutycznego w żadnej grupie ryzyka (p>0,05 w analizie jednoczynnikowej).

Te wyniki podkreślają potrzebę dalszych badań w celu określenia roli PLEX w zarządzaniu ANE. Możliwe, że korzyści z PLEX mogą być bardziej widoczne w specyficznych podgrupach pacjentów lub przy określonych schematach czasowych, co wymaga dalszej oceny w prospektywnych badaniach kontrolowanych.

Jakie są ryzyka związane z intensywną immunoterapią?

Głównym wyzwaniem w leczeniu ANE jest równoważenie skuteczności terapeutycznej i bezpieczeństwa – niewystarczające dawkowanie może nie kontrolować stanu zapalnego, podczas gdy nadmierne leczenie zwiększa ryzyko infekcji i zaburzeń metabolicznych. Obecnie dane dotyczące bezpieczeństwa immunoterapii w ANE pozostają ograniczone.

Wysokodawkowe kortykosteroidy mogą prowadzić do powikłań, takich jak infekcje, nadkrzepliwość, zaburzenia metabolizmu glukozy i nieprawidłowe ciśnienie krwi, co wymaga starannego monitorowania. Tocilizumab, choć wykazuje obiecujące działanie terapeutyczne, może indukować hepatotoksyczność, reakcje nadwrażliwości lub w rzadkich przypadkach perforację przewodu pokarmowego. W innych stanach zapalnych najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są neutropenia, trombocytopenia i podwyższone transaminazy.

W niniejszym badaniu nie zaobserwowano ciężkich działań niepożądanych po krótkotrwałym podawaniu wysokodawkowego MP lub tocilizumabu. Trzech pacjentów z ANE leczonych wysokodawkowym MP (1 przy 20 mg/kg/dzień i 2 przy 30 mg/kg/dzień) rozwinęło stresową hiperglikemię. Zakrzepica tętnic mózgowych wystąpiła u 2 pacjentów z ANE z towarzyszącą infekcją Mycoplasma pneumoniae otrzymujących terapię skojarzoną (20 mg/kg/dzień MP, PLEX i tocilizumab), prawdopodobnie z powodu nadkrzepliwości wywołanej infekcją, a nie powikłania proceduralnego.

Co to badanie wnosi do praktyki klinicznej?

Niniejsze badanie stanowi największą dotychczas zgłoszoną grupę pacjentów oceniającą immunoterapie w ANE u dzieci, zawierającą kompleksowe oceny leczenia i stratyfikację ryzyka opartą na ciężkości ANE. Wyniki wykazują wyraźną zależność dawka-odpowiedź metyloprednizolonu w leczeniu ANE. U pacjentów niskiego i średniego ryzyka zarówno 20, jak i 30 mg/kg/dzień MP znacząco redukowały śmiertelność. Jednak w przypadkach wysokiego ryzyka tylko wyższa dawka 30 mg/kg/dzień zapewniała dodatkowe korzyści w zakresie przeżywalności.

Kluczowym odkryciem jest to, że połączenie 30 mg/kg/dzień MP z tocilizumabem osiągnęło 83,3% wskaźnik przeżywalności w tej podgrupie wysokiego ryzyka, podczas gdy niższa dawka MP bez tocilizumabu skutkowała słabymi wynikami, w tym 100% śmiertelnością w grupie 20 mg/kg/dzień MP. Te ustalenia podkreślają wyższą skuteczność wysokodawkowego MP, szczególnie w połączeniu z tocilizumabem, w poprawie wyników przeżywalności u pacjentów wysokiego ryzyka z ANE.

Wyniki te podkreślają znaczenie dostosowanej do ryzyka strategii immunoterapeutycznej w zarządzaniu ANE. Dla pacjentów niskiego i średniego ryzyka schematy pulsacyjne zarówno 20, jak i 30 mg/kg/dzień MP są związane z poprawionymi wynikami. Dla pacjentów wysokiego ryzyka wysokodawkowy MP (30 mg/kg/dzień) w połączeniu z tocilizumabem (8–12 mg/kg × 1 dawka) może poprawić przeżywalność i potencjalnie długoterminowe wyniki neurologiczne. Należy jednak podkreślić ograniczenia wynikające z retrospektywnego charakteru badania i konieczność prospektywnych badań wieloośrodkowych w celu walidacji tych ustaleń.