Tocilizumab w terapii raka trzustki – nowe spojrzenie na leczenie

Czy nowe spojrzenie na agresywny rak trzustki zmienia strategię leczenia?

Gruczolakorak przewodowy trzustki należy do najbardziej agresywnych i opornych na leczenie nowotworów. Mimo że schematy leczenia oparte na gemcytabinie/nab-paklitakselu (Gem/Nab) oraz FOLFIRINOX poprawiły całkowite przeżycie (OS) u pacjentów z przerzutowym rakiem trzustki, wiele guzów pozostaje chemioopornymi, a większość pacjentów doświadcza progresji choroby w ciągu roku od diagnozy. Ponadto, pacjenci często cierpią z powodu ciężkiej kacheksji – zespołu zaburzeń metabolicznych i stanu zapalnego prowadzącego do utraty masy ciała i tkanki mięśniowej, co skutkuje zwiększoną toksycznością leczenia, zmniejszoną odpowiedzią na terapię, obniżoną jakością życia i krótszym przeżyciem. Nie ma zatwierdzonych terapii na kacheksję, mimo stosowania poza wskazaniami olanzapiny i obiecujących wyników badania fazy II z przeciwciałem anty-GDF15 (ponsegromab). Czynniki te przyczyniają się do niskiego, 13% wskaźnika 5-letniego przeżycia w raku trzustki.

Interleukina-6 (IL-6), cytokina prozapalna, moduluje mikrośrodowisko guza i odpowiedź gospodarza na nowotwór w raku trzustki. Aktywuje ona wrodzoną odporność, promując stan zapalny, supresję immunologiczną, wzrost guza, przerzuty i oporność na chemioterapię. IL-6 jest również powiązana z kacheksją, zmęczeniem, anemią i bólem. Podwyższone stężenie krążącej IL-6 obserwuje się u 60% pacjentów z rakiem trzustki, co koreluje z gorszymi wynikami leczenia. Jako główny induktor wątrobowej odpowiedzi ostrej fazy, IL-6 wyzwala produkcję białka C-reaktywnego (CRP), jednocześnie hamując produkcję albuminy, co czyni CRP i zmodyfikowaną skalę prognostyczną Glasgow (mGPS) racjonalnymi markerami zastępczymi aktywności IL-6 oraz predyktorami kacheksji, zachorowalności i śmiertelności.

Tocilizumab (Toc), humanizowane przeciwciało anty-receptorowe IL-6, hamuje sygnalizację IL-6 poprzez blokowanie jej wiązania zarówno z rozpuszczalnym, jak i związanym z błoną receptorem IL-6, aktywację szlaku JAK/STAT3 i następujący po nim stan zapalny. W modelach mysich, neutralizacja receptora IL-6 skutkowała zmniejszeniem wzrostu guza, przerzutów, nawrotów i kacheksji oraz poprawą odpowiedzi na chemioterapię. Wyniki te sugerują, że Toc może wykazywać zarówno działanie przeciwnowotworowe, jak i przeciwkachektyczne.

W badaniu fazy I obejmującym 10 pacjentów z przerzutowym rakiem trzustki opornym na Gem/Nab, połączenie Toc z ponownym zastosowaniem Gem/Nab osiągnęło 80% wskaźnik kontroli choroby (DCR) i zmniejszenie guza u czterech pacjentów. Toc zwiększył również dostarczanie leków do guzów, przezwyciężając chemioporność. Zgłaszano, że Toc zmniejsza stan zapalny i utratę masy ciała w kacheksji nowotworowej płuc. Ponadto badanie fazy II wykazało, że przeciwciało anty-IL-6 ALD518 zmniejszyło utratę mięśni i anemię u pacjentów z rakiem płuca. Celem tego badania była ocena, czy przeżycie, odpowiedź na leczenie i kacheksja mogą zostać poprawione poprzez dodanie Toc do terapii pierwszej linii Gem/Nab w zaawansowanym raku trzustki.

Jak zaprojektowano badanie oceniające rolę Tocilizumabu?

W badaniu kwalifikowani byli pacjenci z histologicznie potwierdzonym, nieleczonym wcześniej, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem trzustki, ze stanem sprawności wg ECOG 0-1, z mGPS 1 lub 2 w ciągu 14 dni od randomizacji oraz z mierzalną chorobą według kryteriów RECIST 1.1. Wszyscy uczestnicy wyrazili pisemną świadomą zgodę na udział w duńskim badaniu BIOPAC (BIOmarkers in patients with PAncreatic Cancer).

Było to otwarte, randomizowane badanie fazy II przeprowadzone w Szpitalu Uniwersyteckim w Kopenhadze, Herlev, Dania, oraz Szpitalu Uniwersyteckim w Oslo, Norwegia. Protokół badania i formularz świadomej zgody zostały zatwierdzone przez niezależne komisje etyczne przed rozpoczęciem badania. Pacjenci zostali przydzieleni (1:1) do otrzymywania Gem (1000 mg/m²) i Nab (125 mg/m²) w dniach 1, 8 i 15, oraz Toc (8 mg/kg) w dniu 1 raz na 4 tygodnie, lub Gem (1000 mg/m²) i Nab (125 mg/m²) w dniach 1, 8 i 15 raz na 4 tygodnie. Leczenie kontynuowano do progresji choroby (PD), nieakceptowalnej toksyczności, wycofania zgody lub wyraźnego pogorszenia klinicznego według oceny badacza. Przeprowadzono fazę bezpieczeństwa obejmującą ocenę wstępną 3 + 3 pacjentów otrzymujących Gem/Nab/Toc.

Pierwszorzędowym punktem końcowym był 6-miesięczny wskaźnik przeżycia całkowitego (OS6). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały przeżycie wolne od progresji (PFS), OS, ogólny wskaźnik odpowiedzi (ORR), wskaźnik kontroli choroby (DCR), bezpieczeństwo, stan sprawności (PS) w 3 i 6 miesiącu, oceniany przez badacza i pacjenta, oraz jakość życia (QoL). Dodatkowe punkty końcowe obejmowały parametry związane z kacheksją, w tym masę ciała i skład ciała z tomografii komputerowej (CT) na początku badania, po 2 miesiącach i po 4 miesiącach, oraz analizę biomarkerów krążących, takich jak antygen węglowodanowy (CA) 19-9, IL-6, IL-8, CD163, YKL-40, GDF15 i geny związane z przeżyciem.

Odpowiedź guza oceniano co 8 tygodni przy użyciu RECISTv.1.1. Badania kontrolne były zaplanowane do PD, jeśli pacjent przerwał leczenie z powodów innych niż PD. Poziomy CA 19-9 i CRP mierzono co 4 tygodnie. Zdarzenia niepożądane (AE), w tym zdarzenia niepożądane związane z leczeniem (TrAE), były rejestrowane przy każdej wizycie od początku przez cały okres leczenia i przez 30 dni po zakończeniu leczenia i klasyfikowane zgodnie z kryteriami terminologii zdarzeń niepożądanych Narodowego Instytutu Raka (NCI-CTCAE), wersja 4.0. QoL oceniano co 8 tygodni za pomocą kwestionariusza jakości życia Europejskiej Organizacji Badań i Leczenia Raka C30 (EORTC QLQ-C30), wersja 3.0.

Mięśnie szkieletowe i tkankę tłuszczową mierzono na poziomie trzeciego kręgu lędźwiowego z obrazów CT wykonanych na początku badania, po 2 miesiącach i po 4 miesiącach za pomocą Data Analysis Facilitation Suite firmy Voronoi Health Analytics, Inc., a różnice analizowali badacze nieświadomi przydziału do grupy leczenia. Wyniki Z dla przedziałów tkankowych obliczano zgodnie z wcześniejszymi doniesieniami.

Szczegóły dotyczące metod oznaczania poziomów CRP, IL-6, IL-8, CD163, YKL-40, GDF15 i CA 19-9 zostały opisane w Suplemencie Danych. Od 10 września 2018 r. sekwencjonowanie genów przeprowadzono przy użyciu testu FoundationOne Liquid CDx u 84 pacjentów.

Datą graniczną dla danych klinicznych był 9 stycznia 2023 r. Zakładając wskaźnik OS6 na poziomie 67% w ramieniu referencyjnym i poprawę o co najmniej 20% w wyniku interwencji, odpowiadającą OS6 na poziomie 80%, wymagano łącznie 140 pacjentów (alokacja 1:1) w celu uzyskania mocy statystycznej 80% przy poziomie istotności 5% przy użyciu testu dwustronnego. Aby wykryć różnice tej wielkości za pomocą testu log-rank, badanie musiało zaobserwować 95 zdarzeń. OS6 i punkty końcowe typu czas do zdarzenia oszacowano przy użyciu metody Kaplana-Meiera, a różnice w czasie do zdarzenia analizowano przy użyciu testu log-rank. Efekty przedstawiono jako współczynniki ryzyka (HR) z odpowiednimi 95% przedziałami ufności. Analizę podgrup przeprowadzono przy użyciu modelu proporcjonalnego hazardu Coxa z uwzględnieniem odpowiedniego terminu interakcji. Efekt leczenia w każdej podgrupie został wyodrębniony i przedstawiony jako HR. Do wykrycia różnic w ORR i DCR użyto testów chi-kwadrat i dokładnego testu Fishera.

Czy dodatek Tocilizumabu poprawia wyniki leczenia?

Łącznie 147 pacjentów zostało włączonych do badania i leczonych między 31 stycznia 2017 r. a 1 lipca 2021 r. Wśród nich sześciu pacjentów było leczonych Gem/Nab/Toc w ramach fazy bezpieczeństwa, podczas gdy 141 zostało losowo przydzielonych do otrzymywania Gem/Nab/Toc (n = 70) lub Gem/Nab (n = 71). Przy wszystkich pacjentach zmarłych na dzień 9 stycznia 2023 r., mediana obserwacji wynosiła 8,1 miesiąca (IQR, 4,2-13,9). Charakterystyka wyjściowa była generalnie podobna między grupami, z wyjątkiem guzów głowy trzustki (65,7% vs 47,9%) i stentów dróg żółciowych (44,3% vs 25,4%), które były częstsze w grupie Gem/Nab/Toc. Obie grupy miały podobny rozkład pacjentów z chorobą w stadium III i IV. Mediana poziomów CRP wynosiła 29 i 25 mg/L odpowiednio w grupach Gem/Nab/Toc i Gem/Nab.

OS6 wynosił 68,6% (95% CI, 56,3 do 78,1) i 62,0% (95% CI, 49,6 do 72,1) odpowiednio w grupach Gem/Nab i Gem/Nab/Toc (P = 0,409). Mediana OS nie różniła się istotnie między grupami i wynosiła 8,4 miesiąca w grupie Gem/Nab/Toc i 8,0 miesiąca w grupie Gem/Nab (HR, 0,75 [95% CI, 0,54 do 1,05]; P = 0,096). Wskaźniki OS w 12, 18 i 24 miesiącu wynosiły 37,1%, 27,1% i 10% dla Gem/Nab/Toc oraz 28,2%, 7,0% i 2,8% dla grup Gem/Nab (P = 0,254, 0,001 i 0,079, odpowiednio). Trzech pacjentów bez PD zostało ocenzurowanych dla PFS podczas rozpoczęcia leczenia. Mediana PFS była podobna między grupami; 5,6 w grupie Gem/Nab/Toc i 5,5 miesiąca w grupie Gem/Nab (HR, 0,85 [95% CI, 0,60 do 1,19]; P = 0,339). ORR wynosił 37,1% (95% CI, 25,9% do 49,5%) dla grupy Gem/Nab/Toc w porównaniu z 35,2% (95% CI, 24,2% do 47,5%) w grupie Gem/Nab. Nie zaobserwowano całkowitych odpowiedzi w żadnej grupie leczenia. DCR był podobny między dwiema grupami. Dwóch pacjentów w grupie Gem/Nab/Toc zostało sklasyfikowanych jako mających PD na pierwszym badaniu CT i kontynuowało leczenie odpowiednio przez 13 i 11 miesięcy. Kolejne badania CT wykazały regresję guza. Mimo liczbowych nierównowag u pacjentów, u których nastąpiło pogorszenie PS, oceniane zarówno przez badaczy, jak i pacjentów po 3 i 6 miesiącach, w grupie Gem/Nab/Toc w porównaniu z grupą Gem/Nab, różnice między grupami leczenia nie były istotne. W analizie podgrup, OS i PFS w poszczególnych podgrupach były zgodne z ogólną populacją, z obserwowanym oczekiwanym zakresem zmienności, z wyjątkiem stosunku neutrofili do limfocytów (NLR). Chociaż nie było różnicy w przeżyciu między grupami leczenia u pacjentów z NLR <5, dodanie Toc skutkowało znacznie lepszym PFS u pacjentów z NLR ≥5.

Częstość występowania TrAE ≥ stopnia 3 wynosiła 88,1% w grupie Gem/Nab/Toc i 63,4% w grupie Gem/Nab (P < 0,001). Dwa zgony związane z leczeniem wystąpiły w grupie Gem/Nab/Toc i jeden z powodu wstrząsu septycznego w grupie Gem/Nab. Neutropenia, trombocytopenia, nudności i podwyższone poziomy aminotransferazy alaninowej różniły się istotnie między grupami. Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi stopnia 3-4, które wystąpiły u co najmniej 5% pacjentów, były neutropenia (55,3%), trombocytopenia (40,8%), infekcja (19,7%), podwyższona aminotransferaza alaninowa (18,4%) i biegunka (17,1%) w grupie Gem/Nab/Toc oraz infekcja (21,1%), zmęczenie (18,3%) i neutropenia (16,9%) w grupie Gem/Nab.

Mediana liczby cykli zarówno Gem, jak i Nab w grupie Gem/Nab/Toc wynosiła pięć. Szczegóły dotyczące ekspozycji na leczenie zostały przedstawione w Suplemencie Danych.

Masa ciała i skład ciała z obrazów CT były oceniane na początku badania, po 2 miesiącach i po 4 miesiącach od rozpoczęcia leczenia. Pacjenci w obu grupach Gem/Nab i Gem/Nab/Toc wykazywali utratę masy ciała i mieli niską masę mięśniową według wyniku Z przy randomizacji, chociaż nie różniły się one między grupami. Zmiana masy ciała po 2 i 4 miesiącach nie różniła się między grupami. Jednak Gem/Nab/Toc zmniejszył utratę mięśni w porównaniu z Gem/Nab, ze średnią zmianą +0,101% vs -3,43% (P = 0,001) po 2 miesiącach i +0,704 vs -3,35 (P = 0,036) po 4 miesiącach. Częstość utraty mięśni była również mniejsza, przy czym 43,48% pacjentów na Gem/Nab/Toc traciło mięśnie w porównaniu z 73,52% tych na Gem/Nab po 2 miesiącach (P = 0,0075) i 41,8% vs 68,8% (P = 0,01) po 4 miesiącach. Zmiana masy mięśni szkieletowych po 4 miesiącach była pozytywnie skorelowana z OS dla Gem/Nab/Toc (r = 0,418, P = 0,001), ale nie dla Gem/Nab (r = 0,207, P = 0,159); podobne wyniki zaobserwowano po 2 miesiącach. Gęstość radiologiczna mięśni szkieletowych nie różniła się między grupami w żadnym punkcie czasowym – na początku badania, po 2 miesiącach lub po 4 miesiącach. Zmiany w tkance tłuszczowej nie różniły się istotnie między grupami i miały tendencję do związku z OS tylko w grupie Gem/Nab/Toc.

Ogólny stan zdrowia pogarszał się u mniejszej liczby pacjentów w grupie Gem/Nab/Toc niż w grupie Gem/Nab w tygodniu 24 (39% vs 46%). Szczegóły dotyczące jakości życia zostały przedstawione w Suplemencie Danych.

Poziomy GDF15 nie różniły się między grupami na początku badania i nie zmieniły się po pierwszej rundzie chemioterapii, zarówno Gem/Nab, jak i Gem/Nab/Toc. Krążące biomarkery CRP, IL-6, IL-8, sCD163, YKL-40 i CA 19-9 zostały przedstawione w Suplemencie Danych. Krótko mówiąc, CRP spadł, a IL-6 wzrosła w grupie Gem/Nab/Toc – zgodnie ze znanymi efektami Toc.

Wyniki sekwencjonowania uzyskano od 75 pacjentów. Szczegóły dotyczące analizy genomowej zostały przedstawione w Suplemencie Danych.

Jakie wnioski płyną z analiz IL-6 i kacheksji w raku trzustki?

Podsumowując, jest to pierwsze randomizowane badanie porównujące Toc w połączeniu z Gem/Nab z samym Gem/Nab u nieleczonych wcześniej pacjentów z zaawansowanym rakiem trzustki. Dodanie Toc do Gem/Nab nie poprawiło OS6 ani mediany OS u pacjentów z zaawansowanym rakiem trzustki, chociaż więcej pacjentów w grupie Toc przeżyło 18 miesięcy, a przeżycie wykazywało tendencję wzrostową w 24 miesiącu. Nie zaobserwowano różnic w ORR, co sugeruje brak wpływu Toc na kontrolę guza. U pacjentów leczonych Toc zaobserwowano mniejsze wyniszczenie mięśni, a zachowanie masy mięśniowej było pozytywnie skorelowane z OS, co sugeruje, że neutralizacja IL-6 może promować przeżycie poprzez efekty przeciwkachektyczne.

Wybrano pacjentów z wysokimi stężeniami CRP (>10 mg/L) jako zastępczy marker aktywności szlaku IL-6. Biorąc pod uwagę dane in vitro, że CRP hamuje reaktywność limfocytów T, zmniejszenie CRP przez Toc mogłoby być korzystne dla skuteczności przeciwnowotworowej. Ponadto wcześniejsze badania sugerują, że hamowanie IL-6 sprzyjałoby odpowiedzi na chemioterapię. Większość pacjentów z przerzutowym rakiem trzustki włączonych do nierandomizowanego badania wczesnej fazy osiągnęła kontrolę choroby po Toc w połączeniu z ponownym zastosowaniem Gem/Nab. Analizy sparowanych biopsji wykazały zwiększoną ilość rozszczepionych poli(ADP-rybozy) polimerazy w jądrach guza, zmniejszoną proliferację fibroblastów związanych z rakiem i zmniejszoną fosforylację mediatora szlaku IL-6, STAT3, wraz ze zwiększoną infiltracją leku. W innym badaniu IL-6 promowała chemioporność i zaburzała odpowiedzi immunologiczne przeciwnowotworowe indukowane przez chemioterapię. Krążące poziomy IL-6 przewidują skuteczność Gem. Ponadto wysokie poziomy IL-6 są związane ze złym rokowaniem u pacjentów z zaawansowanym rakiem trzustki otrzymujących terapię systemową. Ze względu na odpowiedzi limfocytów T na sygnalizację IL-6 i przedkliniczne dowody na zwiększoną odpowiedź na immunoterapię przy hamowaniu IL6, kilka trwających badań klinicznych testuje skuteczność blokady IL-6 w połączeniu z inhibitorami punktów kontrolnych w raku. Zgodnie z rolą IL-6 w złych wynikach w raku trzustki, w naszym badaniu wysoki poziom IL-6 był związany z gorszym przeżyciem w obu grupach. U pacjentów z poziomami IL-6 wyższymi niż 95. percentyl u zdrowych dawców krwi (>4,92 pg/mL), przeżycie było nieco dłuższe w grupie Gem/Nab/Toc. Przy grupowaniu pacjentów według mediany poziomu IL-6 w badanej kohorcie (tj. >8,7 pg/mL), dodanie Toc miało tendencję do wydłużania przeżycia u pacjentów z niskimi poziomami IL-6. Mediana poziomu IL-6 przed leczeniem u pacjentów była znacznie wyższa niż 95. percentyl u zdrowych dawców krwi, prawdopodobnie implikując agresywną patofizjologię, znacznie gorsze rokowanie dla tych pacjentów i złożone mechanizmy leżące u podstaw aktywacji szlaku IL-6.

Gem/Nab miał lepszy profil bezpieczeństwa niż Gem/Nab/Toc, z ogólnymi profilami zgodnymi z wcześniej obserwowanymi. Częstość TrAE ≥ stopnia 3 była wyższa przy Toc w połączeniu z chemioterapią niż przy samym Gem/Nab, co skutkowało zmniejszoną intensywnością dawki chemioterapii w grupie Gem/Nab/Toc. Rodzi to pytanie, czy wyższa ekspozycja na chemioterapię w grupie Gem/Nab/Toc wpłynęłaby na przeżycie. Jednak większość pacjentów w obu grupach leczenia przerwała chemioterapię z powodu PD.

Zgodnie z licznymi danymi funkcjonalnymi w modelach przedklinicznych i danymi asocjacyjnymi w populacjach pacjentów łączącymi IL-6 z utratą mięśni i kacheksją, pacjenci leczeni Toc doświadczyli mniejszej utraty mięśni. Zmiana masy mięśniowej w grupie Gem/Nab wynosiła -3,43% po 2 miesiącach i -3,36% po 4 miesiącach, około połowę średniej utraty mięśni obserwowanej od rozpoczęcia leczenia do ostatniej wizyty w naszym retrospektywnym badaniu 125 pacjentów leczonych Gem/Nab w pierwszej linii. Średnia zmiana masy mięśniowej w grupie Gem/Nab/Toc nie różniła się istotnie od 0 w żadnym punkcie czasowym. Wydaje się więc, że istnieje biologicznie znaczący, mięśniochronny efekt Toc. Efekty w tkance tłuszczowej nie były zauważalne ze względu na dużą zmienność odpowiedzi. Chociaż nie wszyscy pacjenci wykazali ochronę mięśni, dane potwierdzają przyczynową rolę zależnego od IL-6 wyniszczenia przynajmniej w podgrupie pacjentów z rakiem trzustki.

Kacheksja w raku trzustki jest prawdopodobnie wieloczynnikowa. GDF15 wywołuje nudności, wymioty, anoreksję i kacheksję. Ponsegromab, przeciwciało monoklonalne, które celuje w krążący GDF15, promował zależny od dawki przyrost masy ciała w niedawnym badaniu fazy II u pacjentów z zaawansowanym rakiem z kacheksją, w tym u pacjentów z rakiem trzustki. Prawie wszyscy pacjenci w naszym badaniu mieli wystarczający GDF15 (>1,500 pg/mL), aby kwalifikować się do badania ponsegromab. W przeciwieństwie do schematów chemioterapii opartych na cisplatynie, Gem/Nab i Gem/Nab/Toc nie zmieniały poziomów GDF15, zgodnie z danymi przedklinicznymi pokazującymi niskie/brak efektów wywołujących kacheksję przez Gem/Nab. Ponadto wyniki te wskazują, że GDF15 jest albo powyżej, albo niezależny od IL-6. Zatem terapia kombinowana przeciwko obu celom może być bardziej skuteczna niż hamowanie jednego lub drugiego. Dalsze badania będą badać dodatkowe mediatory kacheksji, aby określić, czy podejścia stratyfikujące pacjentów według biomarkerów mogłyby zdefiniować nowe precyzyjne podejście do terapii kacheksji w raku trzustki.

Nasze badanie miało ograniczenia. Po pierwsze, poziomy CRP generalnie spadały przy Toc, ale nie u wszystkich pacjentów, więc użycie CRP lub jego wartości odcięcia jako zastępczego markera bioaktywności IL-6 lub skuteczności Toc pozostaje niejasne. Dodatkowo, biorąc pod uwagę zmienność w okresie półtrwania Toc na podstawie stężenia, tkanki i czynników specyficznych dla choroby, oraz fakt, że dawkowanie i harmonogram w naszym badaniu były oparte na zaleceniach w innych kontekstach, optymalny schemat dawkowania Toc u pacjentów z rakiem – szczególnie tych z rakiem trzustki – pozostaje niepewny, ponieważ farmakokinetyka i farmakodynamika w tej populacji mogą różnić się od innych ustawień. Istotnie, kacheksja wiąże się z szybszym klirensem przeciwciał, potencjalnie wpływając na supresję IL-6 przez Toc. Po drugie, chociaż wskaźniki przeżycia w późniejszych punktach czasowych były liczbowo wyższe w grupie Gem/Nab/Toc, mała wielkość próby ogranicza ostateczne wnioski. Po trzecie, Toc hamuje markery infekcji, takie jak CRP i gorączka, komplikując jego stosowanie u pacjentów z rakiem z obniżoną odpornością ze względu na zwiększone ryzyko infekcji. W tym badaniu, chociaż proporcja była ogólnie niska, dwóch pacjentów spośród 76 (2,6%) w grupie Gem/Nab/Toc i jeden z 71 (1,4%) w grupie Gem/Nab miało śmiertelne toksyczności związane z leczeniem. Dodatkowo, hamowanie IL-6 może wpływać na hematopoezę, podkreślając znaczenie ścisłego monitorowania parametrów hematologicznych podczas leczenia w celu zminimalizowania toksyczności na cel przy jednoczesnym utrzymaniu skuteczności terapeutycznej. Po czwarte, otwarty projekt badania i nierównowagi guzów głowy i stentów żółciowych między grupami mogły zakłócać dane dotyczące toksyczności i wyników. W przyszłych badaniach OS i PFS, które są mniej podatne na zmienność zbierania danych, mogą być bardziej wiarygodnymi punktami końcowymi niż OS6, którego ograniczenia – szczególnie w kontekście środków immuno-onkologicznych i potencjału pseudoprogresji – podkreślają potrzebę priorytetowego traktowania tych alternatywnych punktów końcowych dla solidnej oceny skuteczności leczenia. Po piąte, chociaż zmiany w składzie ciała sugerowały ochronny wpływ Toc na mięśnie, nie mierzono punktów końcowych funkcjonalnych, takich jak siła czy prędkość chodu. Dodatkowo, obrzęk, obserwowany częściej w grupie Gem/Nab/Toc, mógł zakłócać pomiary masy ciała i mięśni. Jednak gęstość radiologiczna mięśni szkieletowych była niezmieniona, więc obrzęk specyficzny dla Toc prawdopodobnie nie jest wyjaśnieniem zwiększonego obszaru mięśni. Po szóste, poprawy QoL w Gem/Nab/Toc powinny być ostrożnie interpretowane ze względu na malejącą dostępność samoraportowanych danych w czasie. Podobnie, uznajemy potrzebę ostrożności przy interpretacji wyników z analiz post hoc lub wielokrotnych testów statystycznych, ponieważ mają one charakter eksploracyjny i niosą ze sobą zwiększone ryzyko błędu. Wreszcie, agresywny przebieg choroby i szybkie pogarszanie się stanu pacjentów stanowiły wyzwania.

Podsumowanie

Przeprowadzone badanie kliniczne fazy II oceniało skuteczność dodania Tocilizumabu (Toc) do standardowej chemioterapii gemcytabiną/nab-paklitakselem (Gem/Nab) u pacjentów z zaawansowanym rakiem trzustki. Badanie objęło 147 pacjentów i wykazało, że mimo braku istotnej poprawy w 6-miesięcznym wskaźniku przeżycia całkowitego, zaobserwowano tendencję do lepszego przeżycia w 18 i 24 miesiącu w grupie otrzymującej Toc. Szczególnie istotnym odkryciem było zmniejszenie utraty masy mięśniowej u pacjentów leczonych Toc, co pozytywnie korelowało z całkowitym przeżyciem. Jednakże terapia łączona wiązała się z większą częstością występowania działań niepożądanych stopnia 3 i wyższego. Wyniki sugerują, że blokada IL-6 może być obiecującą strategią w walce z kacheksją nowotworową, choć konieczne są dalsze badania w celu optymalizacji dawkowania i identyfikacji pacjentów, którzy mogliby odnieść największe korzyści z tej terapii.